国产创新药为啥总是难产？新药创制：源头创新是短板

改革开放40年，我国医药工业总产值增长了410倍。但其中，国产创新药却步履维艰。究竟什么掣肘了国产创新药的研发？是基础研究“造血”能力不足，还是科技成果转化“肌无力”，抑或审批制度存在“梗阻”？科技日报今起推出国产创新药系列报道，在医药卫生体制改革的攻坚期，深挖细剖，把脉国产创新药研发，寻找其“难产”症结之所在。

　　10月10日，17种抗癌药纳入医保报销目录引发关注。值得注意的是，业内人士指出，这17种抗癌药，仅有江苏正大天晴研发的福可维为国产创新药，其他皆是进口原研药。

　　2008年重大新药创制国家科技重大专项（以下简称新药创制专项）启动，我国新药研制能力不断提升。但我国原创新药整体水平仍落后于发达国家，并存在原创成果少、临床研究弱、政策环境有待改善等问题，新药产业创新体系的短板明显。

　　新药源头仍不“自主”

　　“从1985年建立药物评审制度到2008年，我国只有5个国产原创新药上市，但新药创制专项设立以来，已经有30多个原创新药通过审批。”新药创制专项技术副总师、中科院院士陈凯先见证了我国药物研制的巨大变化，他告诉科技日报记者，“我国已成为除美国、西欧和日本等发达国家和地区以外，在新药创制领域最具创新能力的国家。”

　　但陈凯先坦言：“我们的原创性不够。”虽然这些新药化学结构是新的，但靶点是老的，作用机理也是老的，“到目前为止，我们的1.1类新药大部分是这样。”这里的1.1类新药是指通过合成或者半合成的方法制得的且未在国内外上市销售的药品。

　　一个原创新药诞生的背后，往往是一批重大科学发现。因此，广受关注的“慢粒白血病救命药”格列卫，造就了五位美国院士和五位拉斯克奖（美国生物医药最高奖）得主。

　　近年来，我国基础研究能力大大增强，SCI论文数量连续多年居全球第二。其中，不乏生物医药领域的研究成果。那为何在国产1.1类新药中几乎看不到自主发现的新靶点？

　　“我国的高校评价机制在一定程度上还是唯SCI论文。”中国药科大学副校长孔令义认为，目前高校的职称晋升机制，让老师在选题中更倾向于解决科学问题、发表高水平论文，至于能否转化则没有多少人关心。

　　再者，许多高校实行人事代理聘用制度，如三年或六年没有成果（高水平论文）不能晋升职称，“非升即走”。新药研制时间长、成功率低，谁愿意做这样吃力不讨好的研究？

　　转化药学究竟该谁做

　　新药研发就像接力赛，企业和高校需要分工合作、接力完成。

　　“企业直接买一个成果生产的可能性很小”，作为分管科研的副校长，孔令义带队参加过大大小小很多产学研合作对接会，他得出结论，“高校的研究不一定和企业完全匹配”。

　　新药研发有其特殊规律性。不是每一个新靶点都能筛选出有效的化合物，且新化合物成药的概率非常低。根据靶点筛选、合成、设计出一批候选化合物，有了这样的“苗头”，企业才有意愿也有力量介入。

　　“把发现的新靶点、新机制，转化成药学领域的新应用，我们叫做转化医学或转化药学。”孔令义说，“十二五”期间，转化医学理念逐渐融入我国创新体系，试图在基础研究和临床医疗之间建立直接联系，加快药物研发。

　　但现实却是“落花有意，流水无情”。转化药学需要较高的应用基础研究能力、持续稳定的资金投入和客观准确的评价指标体系作为支撑。高校具备人才和设备，但缺少动力机制，企业有意愿和财力，却不具备科研实力。

　　根据2014年的统计，我国制药业从业人员年均人数约为216万人，研发人员占比仅为8%，然而发达国家医药企业研发人员占从业人员比例不低于30%。

　　孔令义理想中的转化药学是“高校再往下游多走几步，企业则往上游前进一点”。2016年，恒瑞医药、圣和药业分别在中国药科大学设立以企业为主体的协同创新联合实验室。孔令义说：“同企业合作的实验室、研究室还有十多个，相较于药企独立研发，成功率肯定更高一些。”

　　临床研究也成绊脚石

　　药物研发日趋全球化，国际多中心药物临床试验的共享开发模式广受推崇。

　　“可到目前为止，还没有一个我国牵头的全球性多中心临床试验。”陈凯先说，“在整个新药研发体系中，临床研究能力不足是突出短板。”

　　新药获得生产审批之前，必须通过临床试验的检验确定疗效和安全性。

　　我国进行临床研究的机构少、水平低、规范性差，甚至还有数据不可溯源、数据造假等问题存在。问题的根源在于，目前具备一定科研实力的大型医院，医生忙于看病，无暇开展临床试验研究。从医院的绩效考核和分配机制上看，开展临床试验研究也“不沾光”。

　　过去，我国对药物临床试验采取审批制，等待时间漫长，临床试验压力并不大。但去年已改为备案制，只要90个工作日内没被驳回，企业就可自主开展临床试验，这就可能带来临床试验的供需不匹配。

　　随着新药创制专项支持、评审效率的提升，近年来我国的新药上市步伐大大加快。特别是今年以来，每隔2—3个月就会有新药得到审批，速度之快前所未有。

　　“如果新药研发按10%的成功率来算，要达到美国一年上市二三十个新药的速度，临床研究的工作量是非常之大的。”陈凯先说，目前我国缺乏一支专门化、专业化的研究型临床队伍，需要国家、医院在人事制度、考评激励、队伍建设等方面给予重视和支持。

　　原创新药研制道阻且长

　　制药这件事，总是能轻而易举地牵动人们的心弦，因为它管“救命”。

　　一个国家的新药创制能力被认为是科研能力和制造能力的核心表现，它一方面关乎人民群众的生命安全和获得感，另一方面也是保障国家药物卫生健康安全的关键。正因为如此，形成自主、核心、可控的新药创制体系是几十年来我国数代生物医药人的不懈追求。

　　遗憾的是，新药创制一直是我们的心头痛。因为基础差，早年投入不足、人才不足等问题，我们与国际水平差距较大，在某些特定的药物领域说是隔着几十年水平的鸿沟亦不为过。

　　最近，国家医疗保障局发布《关于将17种抗癌药纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》（以下简称《通知》）再次引来公众关注。坊间传言，这次发布的《通知》背后是关于药品价格及采购数量的数轮艰苦卓绝的国家谈判。业内人士点评说，与其说是谈判，不如说是“讨价还价”更为贴切，因为谈判所需的砝码我们手里着实少得可怜，自身研发能力和制药能力都很弱，除了以市场换降价的老路似乎没有更有力的武器可以拿出来。

　　基础研究薄弱是首要的问题。新药创制是一个长周期的过程，从理论研究到新靶点的出现和选择、到新药研发、到临床实验，到最后走向市场需要十几年甚至二十多年的时间。而这一切都是从基础研究开始的。国外的大型药企大多是从科研院所的最新研究成果中寻找新的靶点，并在这个基础上进行验证、筛选、确定靶点的工作。而目前，我国的现实情况是，不管是院所的创新能力，还是药企的研发能力都与理想状态相去甚远。

　　这里就不得不提到一个积累的问题。新药创制是极为复杂的活动，创新、科研、化工、制造，各项能力缺一不可；成本高、周期长也是所有人的共识。长期以来，我国在新药研制的投入和科研水平上都与西方国家差距较大。这就造成了我国以跟随、仿制为主，跟在别人的靶点后面做跟随性研究的情况，如此循环，创新越发难有。就目前的情况来看，尽管中国本土制药企业越来越重视自主创新，但大多数仍然是以化学仿制药为主导的仿制药市场。

　　另一方面，新药创制比其他领域更加强调产学研的结合，一种新型药物的产生一定是与企业的需求、研发，院所的科研成果紧密相关的，但我国企业研发能力薄弱，产学研长期存在的脱节问题都是新药创制路上的拦路虎。

　　更让人揪心的是，在新药创制路上，拦路虎远不止一两只。临床研究的薄弱，审批周期的漫长都能让任何一家药企“九死一生”。新药上市之前的临床试验是验证其疗效和安全性的关键一步，但是我国临床试验同样存在诸多问题。从管理层面看，新药审批周期复杂且漫长已经不是新鲜事。尽管最近两年正在着手改革，但离高效、成熟的管理审批机制还很远。

　　十年前，我国启动重大新药创制国家科技重大专项，为的就是推进我国医药产业由仿制走向自主创新。如今，十年过去，进步有之，问题不少。下个十年，拭目以待。