周其林院士就“手性分子合成”发表主旨演讲

周其林在作主旨演讲

　　揽镜自照，镜中人跟随我们的一颦一笑；双手相合，左右手彼此互为镜像。但看似相同的两个事物，却无论如何旋转都不会重叠。手性现象在自然界广泛存在，大到宇宙星云，小到日常的螺壳。在微观世界里，有一大类分子存在手性异构体，它们互为映像，但不能重叠，这类分子被称为手性分子。

　　大多数药物的活性成分是手性分子，手性分子的两个镜像异构体可能具有明显不同的生物活性，对人体的作用也截然不同。如何实现对手性分子的控制合成，成为摆在科学家面前的一道难题。

　　10月14日，在未来青年论坛上，中国科学院院士、2018年未来科学大奖物质科学奖得主周其林就“手性分子合成”发表主旨演讲，解释了什么是手性分子以及如何合成手性分子。

　　反应停的悲剧

　　人类对手性分子最深刻而惨痛的认知，来自于上世纪50年代的“反应停事件”。

　　1953年，瑞士诺华制药的前身CIBA药厂在尝试开发抗生素时，合成了沙利度胺。令人失望的是，沙利度胺并没有表现出研发人员期待的抗生素活性，CIBA也放弃了继续研发。

　　但另外一家药厂德国格兰泰药厂却并不这么认为，他们买下ZL，投入大量人力物力，研究沙利度胺对中枢神经系统的作用。结果发现该药物不仅具有催眠镇静功效，还能抑制孕妇包括晨吐、恶心等妊娠反应。

　　于是在1957年10月1日，沙利度胺以“反应停”的名字正式投放欧洲市场，在宣传中被形容为“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，乃至“孕妇的理想选择”。在宣传战的攻势下，反应停很快风靡欧洲，在日本、大洋洲等地也极为畅销。

　　美国市场对反应停也充满期待。不仅是代理商，还有很多经历严重孕吐反应的妇女。然而美国食品药品监督管理局（FDA）的弗朗西斯·凯尔西却坚定地驳回了这份申请，她认为沙利度胺在动物实验中获得的毒理学数据并不可靠，坚持要求制药公司必须提供更多实验报告，特别是该药对神经系统有何副作用的研究报告。

　　面对大名鼎鼎的格兰泰药厂，面对20多个国家的大量好评，面对代理商施压，甚至面对妇女界的压力，凯尔西都不为所动。双方一直僵持到1961年、反应停上市4年之后，澳大利亚的麦克布里德医生发现自己经手的3名海豹肢畸形儿病因都与母亲怀孕期间服用反应停有关，他将这个观点发表在《柳叶刀》杂志。消息一出，世界哗然，各国开始强制下架反应停。但不幸的是，已经有将近2万名海豹肢患儿出生了，其中有4000名婴儿不到一岁就夭折了。

　　当时全世界仅有中国与美国幸免于难。麦克布里德是世界的英雄，弗朗西斯·凯尔西则成为美国的英雄。

　　手性分子合成

　　导致反应停悲剧的原因正是对手性分子缺少认识。2010年3月，东京工业大学综合研究所的Takumi Ito等对沙利度胺（反应停）的致畸分子机制的研究论文发表在《科学》上，指出了沙利度胺的致畸机制。

　　论文指出，人体存在CRBN和DDB1两种多肽，能产生与四肢发育相关的信号分子。沙利度胺会与其直接或间接地结合，该蛋白因此失去了作用，导致四肢发育畸形。研究人员还以鸡和斑马鱼为模型，进行体内实验。结果显示，斑马鱼胸鳍和听囊发育异常，同时与四肢发育相关的信号分子表达显著下降。

　　沙利度胺是典型的手性药物，其右旋异构体具有镇静作用，而左旋异构体正是引发致畸性的罪魁祸首。也就是说，药物中有大约50%是“杂质”，就是这些杂质最终酿成了世界性的悲剧。

　　周其林指出，现在全世界都对手性药非常重视，在“反应停事件”之后的手性药物分子，必须进行严格的分离。“左旋异构体有药效就做左旋异构体，右旋异构体有效就做右旋异构体。”“手性药物近年来维持着高速增长。”周其林介绍说，“2015年是4000亿美元的市场，现在每年都有10%左右的增长，包括很多人吃的降血脂药立普妥，以及抗癌药紫杉醇。”

　　为了得到具有特定手性的分子，在药物的生产过程中，可以先通过普通方法合成左右手性混合的初级产品，然后进行手性拆分。但这种方法浪费严重，直接通过不对称催化获得特定手性的分子的方法更加可行。

　　要进一步提高手性分子合成的效率，就要找到更加高效的手性催化剂，这正是周其林团队从事的研究方向之一。他们发现了一类全新的手性螺环催化剂，对多种合成反应都有很高的催化效率和选择性，提高了合成分子的效率。

　　周氏催化剂

　　作为不对称催化的关键，手性催化剂决定了反应的效率和选择性。虽然已出现了许多手性催化剂，但真正对多种反应都有效、能够称得上“优势手性催化剂”的仍然是凤毛麟角。

　　经过十余年的潜心研究，他带领团队设计发展了一类全新的手性螺环配体骨架结构，从这类骨架结构出发，合成了系列手性螺环配体和催化剂，共计数百个。手性螺环催化剂对多种合成反应都有很高的催化效率和选择性，成为名副其实的“优势手性催化剂”。在酮化合物的不对称氢化中，手性螺环铱催化剂给出了高达450万的转化数，是目前“最高效的分子催化剂”；在杂原子—氢键插入反应中，手性螺环铜和铁催化剂“打破半个多世纪的沉寂”，实现了这类重要反应的高对映选择性转化。

　　这些催化剂被国内外同行称为“周氏催化剂”，成为合成化学中一个不可或缺的工具，被全球许多研究组借鉴使用，还被多家制药公司用于手性药物的生产。

　　谈及能够取得如此成绩的秘诀，周其林表示唯有“坚持”二字，“有些人没有能够坚持，中途放弃或者换了一个研究方向，但我们坚持了下来，直到最后合成出非常高效的催化剂”。此外，还要享受创造的过程，而不是仅仅盯着结果，“在受好奇心驱使的探索未知的过程中，其乐无穷，所以要学会享受它，这是我这么多年来最大的感受”。