常规剂型、系统给药siRNA显示动物疗效

　　《自然生物技术》杂志发表一篇由哈佛大学和麻州大学科学家的一个妊娠毒血症siRNA药物发现工作。作者根据溶解性FLT1（sFLT1，也称sVEGFR1）mRNA与膜上全长FLT1 mRNA的区别找到选择性敲低sFLT1的siRNA序列。在小鼠模型中不需使用特殊纳米制剂的siRNA显着降低血浆和胎盘中的sFLT1水平，在妊娠大猩猩的UPI模型中一针（皮下或静脉基本一样）普通剂型的siRNA也降低血浆sFLT1水平、并缓解毒血症症状。在有效剂量基本没有看到明显毒性，只是后代体重略轻。这个工作说明针对某些特殊靶点，普通剂型siRNA药物系统给药也可以治疗肝脏以外疾病

　　妊娠毒血症发生率相当高，影响5-10%的怀孕女性。每年全球7.6万孕妇、50万婴儿死于这个病，现在除了引产没有太好办法。这个疾病起因是sFLT表达过高，导致孕妇血压升高、出现蛋白尿和其它并发症。生产后症状2-3天内消失，如果不引产体外透析过滤sFLT1也会缓解症状、但这个疗法显然有自己的风险也不是随便一个医院都有这个条件。症状通常在怀孕20周开始，所以如果药物能控制10周症状婴儿存活率会提高很多、控制2-4周即可认为是临床上有意义。

　　因为sFLT1序列与全长FLT1的胞外区几乎一致，所以小分子和抗体药物基本没有选择性。但是sFLT1的mRNA与全长FLT1比却有数百个特异碱基，所以令siRNA成为一个有独特优势的选择。另外胎盘是sFLT1最主要分泌器官，而胎盘血流量相对较大，所以普通剂型的siRNA也容易在此蓄积。虽然大部分siRNA还是去了肝脏和肾脏，但有7%的药物在胎盘蓄积。正常组织因为几乎没有sFLT1表达，所以脱组织副作用不是主要障碍。还有一个重要优势是sFLT1只要敲低50%即可显着缓解症状，这也扩大了治疗窗口。事实上以前用shRNA彻底敲低sFLT1反而有出血副作用。最后妊娠毒血症是个急症，只要几周用药时间。这几个因素令普通剂型、系统给药成为可能。

　　当然这个疾病涉及孕期婴儿，所以对安全性要求更高。动物实验只观测到后代体重略轻，但长期毒副作用需要很多研究。sFLT1有三个主要mRNA，这个工作很多实验用的是1：1的siRNA组合，而不是单方药物，这是一个开发障碍。因为靶向递送效果有限，这个药物需要较高剂量（10-40mpk）。为了增加细胞吞饮，导向RNA链做了硫磷酸修饰、而另一条链用了胆固醇偶联，碱基本身也做了增加稳定性的化学修饰（氟化和甲基化），这样复杂药物的安全性和免疫原性都需要仔细研究。

　　siRNA领域最近进展迅猛，今年已经上市了第一个药物Onpattro。但现在因为受到递送技术的限制多数在研药物都是针对肝脏靶点，无论是纳米递送剂型还是GalNAc偶联都只能选择性靶向肝脏细胞。显然肝脏以外也有一些现在其它技术无法成药的靶点。虽然全面靶向肝脏以外靶点现在还做不到，但如果深挖生物过程、某些特殊靶点如sFLT1还是可以成为siRNA药物的用武之地。