Patisiran获批上市“沉默”的小核酸药物曙光乍现？

　　上周，世界首例免疫艾滋病基因编辑婴儿诞生的消息刷屏网络，随即引起轩然大波，而基因编辑则是利用生物学手段（如CRISPR/Cas9技术）实现对特定的基因片段的敲除或者修复，技术并非创新且已成熟，但风险仍兼而有之（如脱靶效应、收益与风险问题等），故此已遭多方强烈反对。而基因沉默则是另外一项与基因相关的技术，本文将小核酸药物、市场规模、主要参与者等方面予以介绍。

　　1、Patisiran获批上市，小核酸药物曲折中前进

　　2018年8月10日，美国食品药品管理局（FDA）批准了首个基于RNA干扰（RNAi）机制的新药Patisiran，为siRNA药物的批准开辟了先河。Patisiran用于治疗家族性淀粉样多发性神经病变（FAP），而FAP为罕见的TTR基因突变引起的遗传疾病，TTR基因突变会造成肝脏产生异常淀粉样蛋白沉积，进而损伤包括外周神经和心脏在内的身体器官和组织，诱发外周感觉神经病变、自主神经病变、和心肌病等疾病，严重影响生活质量且致死性高。此种疾病很难用传统药物控制，而RNA药物如Patisiran则能选择性降解TTR的mRNA避免毒性蛋白的合成。 EvaluatePharma预测，2024年Patisiran销售额或将达到13.08亿美元。

　　1998年首个反义核酸类药物Fomivirsen上市至今，已有8款小核酸药物获批。

　　表1：1998年-至今已上市的小核酸药物

　　2、小核酸药物作用机理及适用疾病

　　生物体DNA上的基因片段信息主要通过信使RNA（mRNA）传递到蛋白质，而RNA干扰（RNA interference， RNAi）则是真核细胞特有的基因沉默机制以抵抗外来物质入侵、保护遗传信息的稳定性、调节生物体的各种机能。RNAi是指长链双RNA（double-stranded RNA，dsRNA）被剪切为siRNA后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体(siRNA induced interference complex， RISC)，RISC再与靶基因的mRNA以碱基互补配对的形式结合，使mRNA降解并最终静默特定基因表达。其机制由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello教授于1998年首次发现，于2002年被Science杂志评为十大科学成就之首，并于2006年获得诺贝尔生理医学奖。

　　基于RNAi建立的各种技术/药物应用通长被称为小核酸技术/药物，小核酸包括介导RNAi的短双链RNA片段（siRNA）、miRNA和反义核酸等，但siRNA药物疗效较好、技术取得突破，目前最受关注。

　　传统的小分子药物及蛋白类药物靶点多为蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，但不少疾病是由于基因突变导致对应的蛋白质出了问题，而RNAi的发现极大拓宽了人类药物的来源和开发方向，使药物靶点扩大至蛋白质的上游——RNA，使得小核酸药物从转录后水平进行治疗，优势更为明显：临床前研发周期短，候选靶点丰富；高特异性、高效性、长效性。

　　小核酸药物的适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病（肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、病毒性疾病、心血管疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）等，但罕见病和肿瘤为其应用最广的领域。

　　3、市场规模及主要参与者

　　EvaluatePharma（EP）发布的报告（EvaluatePharma Orphan Drug 2017 Report）表明：2016年罕见病药物销售额为1140亿美元，预计2022年罕见病药物销售额将达2090亿美元。RNAi药物针对已知的罕见病基因发挥作用，克服了某些靶点蛋白难以成药的缺点，可取得较快突破。

　　IMS数据显示，2017年，全球抗肿瘤药物花费总额达到1330亿美元，预计2022年全球抗肿瘤药物市场总额将超过2000亿美元。小核酸药物能够抑制多条通路的多种基因，降低耐药性，有效抑制晚期肿瘤的生长。目前已有多个药物进入临床I/II期临床试验，未来潜力巨大。

　　据广证恒生研究报告显示，预计2025年小核酸药物在罕见病的全球市场规模将达到90~120亿美元；预计2025年小核酸药物在肿瘤领域市场规模将远超100亿美元。

　　Ionis Pharmaceuticals：顶级的小核酸药物研发公司

　　公司是以RNA为目标的药物发现和开发的领先公司，建立了高效且广泛使用的药物开发平台，成功开发了4款革命性的药物：Fomivirsen、Kynamro、Spinraza、Tegsedi，目前有25种药物已进入临床阶段，覆盖神经疾病、重大疾病和罕见病、心血管代谢疾病、癌症等领域。

　　Alnylam Pharmaceuticals：首个SiRNA药物缔造者

　　RNAi药物研发领域的领头羊，致力于建立以RNAi为基础的顶级独立生物制药公司，其创始人之一Phillip Sharp教授因发现断裂基因而荣获1993年诺贝尔生理学奖。公司专注于未满足医疗需求的疾病，包括遗传药物、心脏代谢疾病、肝脏传染病和中枢神经系统（CNS）疾病。目前公司首款siRNA药物已获批上市，7个项目已进入临床开发。

　　苏州瑞博：我国小核酸技术和小核酸制药的主要开拓者

　　公司致力于开发RNA干扰技术的创新型药物研发企业，目前已申请国内外发明ZL60多项，其中28项已获授权。随着，siRNA平台和技术的建立，公司已逐渐建立丰富的产品管线，包括针对乙型肝炎、高血脂症等适应症的siRNA疗法。

　　表6：苏州瑞博临床阶段药物

　　4 、结 语

　　小核酸药物技术障碍不在于选择性，而是稳定性、免疫原性、大规模生产等传统药物不较少遇见的困难，但相信Patisiran获批上市不是曙光乍现，而是曙光初现。