阿兹海默病机理新进展！有害蛋白积累，“清洁工”不够？

　　大脑的一些神经细胞内，有一种tau蛋白原本起着维持细胞稳定的作用，当它们错误折叠并异常聚集，可能引起神经原纤维缠结，致使细胞受损和死亡。这种病理特征是阿兹海默病（AD）患者的重要临床标志，也和其他一些tau蛋白相关的失智症、脑外伤等有密切关系。

▲AD患者海马区的神经元中出现神经原纤维缠结（图片来源：参考资料[2]）

　　过去的研究观察到一种现象：在AD早期，某些脑区（比如内嗅皮层）的有些神经元似乎总是首当其冲被攻陷，另一些神经元则不会被缠结的tau蛋白堵塞，有时甚至两者相邻却命运不同。为什么会有这种差别？

　　近日发表在《自然》子刊《Nature Neuroscience》上的一项研究发现了背后的原因：神经细胞内负责扫除有毒tau蛋白的“分子清扫系统”作用重大，当胞内的“主力清洁工”力有不逮时，神经元就更容易遭受AD损伤。

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　　“我们认为，脑细胞中很早就有一种内在差异让tau蛋白在有些部位更容易聚集，可能这就解释了为什么某些脑区和某些神经元在AD早期容易受tau蛋白缠结的伤害。”这项研究的主要作者、现任职于俄亥俄州立大学的Hongjun Fu博士介绍。

▲本研究的主要作者Hongjun Fu博士（图片来源：The Ohio State University）

清扫系统怠工，垃圾蛋白堆积

　　该研究的主要负责人之一、哥伦比亚大学的Karen Duff教授与其同事开发了模拟AD发病进程的动物模型，这些小鼠的内嗅皮层过量表达tau蛋白。检查这些小鼠后发现，无论是率先受tau蛋白影响的内嗅皮层，还是在AD后期蔓延所至的新皮层中，病理性tau蛋白在兴奋性神经元中聚集得更多，同时相应脑区中的兴奋性神经元也比抑制性神经元丢失得更多。类似的，在AD患者死后的尸检结果显示，异常的tau蛋白聚集主要发生在受影响脑区的兴奋性神经元内。

　　为什么脑中这类神经元中更容易受到tau蛋白缠结的伤害？为了解开这个谜题，研究团队利用了一种新技术——单核RNA测序技术，来观察细胞内的基因表达。通过比对AD患者和正常人死后的大脑组织，研究人员“排查”与tau蛋白聚集和清除有关的基因信号，发现在有tau蛋白聚集的神经元内，细胞内负责清除工作的一些基因效率不高。换言之，房间内垃圾蛋白堆积，可能是因为负责清扫的清洁工不卖力。

　　为了确认这一点，研究人员在小鼠的神经元内进行了检验。在与tau蛋白清除有关的一组基因中，研究人员找出了其中的核心基因BAG3。他们人为降低小鼠神经元内的BAG3水平，果然发现tau蛋白堆积了起来；而增强BAG3表达，神经元便得以摆脱多余的tau蛋白。

或许带来治疗AD的新希望

　　有关tau蛋白的研究结果总能牵动AD治疗研发者的心。迄今为止，人们一直在努力提出治疗AD的有效方法。比如，本月早些时候，美国加州大学洛杉矶分校的研究团队发现了介导tau蛋白过量表达的两个保守基因网络。前不久，礼来（Lilly）公司宣布与AC Immune合作研发靶向tau蛋白的AD创新疗法。

　　“如果我们可以开发什么疗法来支持细胞内阻止tau蛋白聚集的内在清除机制，那么我们或许就能够减缓、甚至预防AD在内的tau蛋白相关神经退行性疾病。” Karen Duff教授说。

参考资料

　　[1] Hongjun Fu, et al., (2018), A tau homeostasis signature is linked with the cellular and regional vulnerability of excitatory neurons to tau pathology, Nature Neuroscience, DOI: 10.1038/s41593-018-0298-7

　　[2] One type of brain cell may invite Alzheimer’s. Retrieved December 17. 2018, from https://news.osu.edu/one-type-of-brain-cell-may-invite-alzheimers/