牙周炎细菌导致阿兹海默病“实锤”了？看科学家们怎么说

　　昨日，一项发表于《科学》子刊《Science Advances》上的研究引起了人们的广泛关注——该研究发现在阿兹海默病患者的大脑中，存在大量导致牙周炎的牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）及其所分泌的毒素。相应的，被这种细菌感染的小鼠，大脑中的β淀粉样蛋白有所增多，大脑的病变也更为频繁。

　　研究一经发表，立刻在社交媒体上产生了“刷屏”的效应。严谨一些的报道称这种细菌“可能”与阿兹海默病有关，或是“可能”促进阿兹海默病的发病。而另一些吸引人的报道则称前者“导致”后者的关系已经“实锤”。

　　这项研究是怎么做的？牙周炎细菌真的会导致阿兹海默病吗？全世界的科学家们怎么评价这项研究？今天的这篇文章里，我们将讨论这几个问题。

　　阿兹海默病与病毒感染

　　阿兹海默病的真实病因目前还没有定论。先前，β淀粉样蛋白假说是科学界里的主流观点，但最近一系列临床试验的失败，则给这一假说打上了一个大大的问号。随后，病毒感染假说成为了人们关注的热点。2018年，台湾地区的一项研究发现，感染疱疹病毒的人群，患上失智症的风险要比普通人高出2.5倍。而使用抗病毒药物的患者，则能将风险减少92%。

　　无独有偶，同样是在2018年，《Neuron》杂志上的一项研究发现阿兹海默病患者的大脑中，存在疱疹病毒。而其中两类疱疹病毒的感染水平，与阿兹海默病的症状呈正相关的关系。进一步发现表明，这些病毒在脑细胞里，能影响BACE1、PSEN1、APBB2 等经典 “阿兹海默病基因”的表达。

　　先前，一些研究发现口腔卫生是阿兹海默病的风险因素。但风险因素并不代表因果关系，因为我们并不知道究竟是导致口腔疾病的细菌促进了阿兹海默病的病情发展，还是由于阿兹海默病太过严重，患者无暇关心自己的口腔卫生。

　　而这，正是参与本研究的科学家们想要探索的问题。

　　从HIV到牙周炎病毒

　　这项研究的通讯作者叫做Stephen S. Dominy，曾经是一名心理医生。在加州大学旧金山分校（UCSF）担任过副教授的他，负责参与治疗受HIV感染的患者。当时，他发现不少患者有相应的失智症症状，而治疗HIV感染的抗病毒药似乎能减轻这些症状。这个发现让他深深着迷。

本研究的通讯作者Stephen S. Dominy博士（图片来源：Cortexyme官方网站）

　　后来，他离开学校开始创业，并成为了一家名为Cortexyme的公司的共同创始人。这家公司专注于神经退行性疾病，并于去年获得了高达7600万美元的B轮融资。

　　在那里，Dominy博士开始了一个新的项目。他与团队一道，开始研究阿兹海默病患者脑中的微生物感染痕迹。而他们专注的对象，就是上文中提到的牙龈卟啉单胞菌。这种细菌会分泌一种叫做牙龈菌蛋白酶（gingipain）的蛋白，对神经有毒性。他们猜测，它可能与阿兹海默病的发病有关。

　　研究分为几个阶段。首先，他们分析了因阿兹海默病而去世的患者大脑，寻找牙龈菌蛋白酶的存在。研究发现，90%的大脑都带有这种毒素，且这种毒素的水平与疾病的严重程度（更多tau蛋白与泛素蛋白）有着正相关性。其次，他们在罹患阿兹海默病的患者的脊髓液中，也发现了来自牙龈卟啉单胞菌的DNA。

阿兹海默病患者的大脑中，同时存在β淀粉样蛋白（绿色）和牙龈菌蛋白酶（红色）（图片来源：参考资料[1]）

　　这种细菌和它分泌的毒素会导致阿兹海默病吗？为了回答这个问题，研究团队在健康小鼠的牙龈上，隔两天就抹上一层牙龈卟啉单胞菌，以观后效。6周后，他们在小鼠的大脑中发现了病菌的存在。此外，小鼠脑中还出现了死亡的神经元，β淀粉样蛋白水平也有所增多。

　　体外实验也表明，牙龈菌蛋白酶会损伤到tau蛋白。这能在一定程度上解释阿兹海默病患者大脑中的神经原纤维缠结是如何产生的。

小鼠实验中，一款小分子抑制剂展现出了对病理指标的改善效果（图片来源：参考资料[1]）

　　接下来的研究看起来则更具有说服力。研究人员们发现，选择性抑制牙龈菌蛋白酶的药物，能有效清除小鼠大脑中的牙龈卟啉单胞菌，效果比普通的抗生素更好。在早期的人类临床试验中，一款类似的药物也展现出了安全性，以及“表露出改善认知功能”的信号。

　　《科学》杂志对这项研究的报道中说到，尽管它提供了表明因果关系的“证据”，但Dominy博士更进一步，指出“牙龈卟啉单胞菌导致了阿兹海默病”。

　　这一点让许多权威科学家无法认同。

　　科学家们怎么看？

　　同样是来自《科学》杂志的报道——即便是“病毒假说”的拥趸，都没有对此表示信服。“我认同说这种微生物可能是阿兹海默病的影响因子。但说它导致了阿兹海默病，我不是很信服。”哈佛大学附属麻省总医院的神经生物学家Robert Moir教授说道。而他本人正是阿兹海默病“病毒假说”的领军人物之一。2018年7月，他的团队在《Neuron》杂志上发表论文，表明在体外实验和小鼠实验中，人类的β淀粉样蛋白对疱疹病毒有保护作用。

《科学》杂志的报道标题相对更为严谨（图片来源：参考资料[2]）

　　Moir教授的质疑不无道理。在大脑体内，人类已经找到了不少细菌和病毒。它们都有可能让大脑产生反应，产生阿兹海默病的病理性特征。简单归因于单种细菌，目前的证据还不足。

　　为什么说证据不足？这是因为目前已经进行的实验，还有不少局限：首先，牙龈菌蛋白酶对tau蛋白的损害，来源于体外实验的观察结果；其次，牙龈卟啉单胞菌感染会影响大脑的多个病理指标，是小鼠实验的分析结果；第三，在人类患者中进行的小型实验，参与者只有9人，样本数可能存在不足。

　　更何况，牙周炎与阿兹海默病的关联，原本也并非那么紧密。《科学》的报道指出，大约50%的美国成年人患有牙周炎。难道他们都会发展成阿兹海默病吗？

　　不过话说回来，以上的这些不确定性，并不能否认这项研究的重要意义。正如阿兹海默病药物开发基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）的首席科学官Howard Fillit博士所言，研究人员们做了大量的实验，来表明牙龈菌蛋白酶是阿兹海默病的药物靶点。这个尝试值得鼓励。

　　这项研究能转化成治疗阿兹海默病的方法吗？显然，我们需要更多临床试验来进行验证。可喜的是，Cortexyme已经开始了策划，并有望在今年开启2/3期临床试验。

　　总结

　　综上所述，这项研究为阿兹海默病的“病毒假说”，提供了新的证据。但说这种细菌导致阿兹海默病是“实锤”，则未免有些夸大的成分。其中的因果关系，还有待更多研究来证实。

　　但这一结果对我们也并非没有意义。不管牙周炎细菌会不会导致阿兹海默病，认真刷牙，勤用牙线，总是没有错的。就算牙周炎细菌最终证实和阿兹海默病没有关系，刷牙和使用牙线也能改善你的口腔健康。

　　参考资料：

　　[1] Stephen S. Dominy et al., (2019) Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors, Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aau3333

　　[2] Gum disease–causing bacteria could spur Alzheimer’s, Retrieved January 24, 2019, from https://www.sciencemag.org/news/2019/01/gum-disease-causing-bacteria-could-spur-alzheimer-s

　　[3] Cortexyme Announces Phase 1 Data Demonstrating COR388 is Safe and Well Tolerated in Healthy Older Volunteers and Alzheimer’s Patients, Retrieved January 24, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20181024005522/en/Cortexyme-Announces-Phase-1-Data-Demonstrating-COR388