Cell：高脂肪饮食，与恶性肿瘤...

　　随着医学技术的不断发展，如今癌症整体死亡率基本得到了控制，但有一个现象不得不引起人们的注意：根据2018年中国国家癌症中心公布的数据，中国结直肠癌发病率和死亡率却在不断升高，“45岁以上”的高发人群，死亡率达到了95.18%。

　　结肠直肠癌是胃肠道中常见的一种恶性肿瘤，严重威胁患者的生命健康。但遗憾的是，至今这种恶性疾病的病因仍不明确。近日，来自美国Salk研究所一项研究表明，高脂肪饮食会通过扰乱肠道内胆汁酸的平衡，并触发激素信号来促进结肠直肠癌的生长。这项研究近日已发表在《Cell》上。它或许揭示了为什么随着高脂肪饮食越来越流行，可能需要几十年时间形成结肠直肠癌症，在年轻人中越来越普遍。

研究通讯作者、Salk研究所基因表达实验室负责人、分子与发育生物学家Ronald Evans教授说：“这一发现提供了一种降低炎症、恢复肠道健康和显著减少肿瘤进展的新方法。”

Ronald Evans（左四）

　　这项基于小鼠模型的研究揭示了生活方式和遗传因素的共同作用。研究人员发现，具有APC突变（人结肠直肠癌患者中最常见的突变）的小鼠在喂食高脂肪饮食的情况下癌症发展得更快。

　　Salk研究所研究员、共同作者Ruth Yu说：“这可能是因为，当你的基因易患结肠癌时，高脂肪饮食等因素就会造成双重打击。”

　　肠和结肠（统称为肠道）是负担很重的器官。在进食的时候，肠道需要不断地再生其内壁，以缓解消化酸带来的损伤。为了实现这一功能，肠道中储存了大量的干细胞，以在需要的时候补充内衬细胞。

　　研究人员发现，结肠直肠癌通常源于这些干细胞的突变，而最常见的突变发生在一种叫做APC的基因中，该基因起着“抑癌”基因的作用，因为它能够控制细胞分裂的频率。APC基因的突变会破坏这种控制作用，导致细胞快速分裂，从而发生癌变。

　　在过去四十年中，Evans及其同事研究了胆汁酸的作用。已知肠道中漂浮着30种胆汁酸帮助消化食物和吸收胆固醇、脂肪和脂溶性营养素。他们发现，胆汁酸通过一种名为farnesoid X受体(FXR)的蛋白质向肠道干细胞发送激素信号。在这项新研究中，研究人员发现了高脂肪饮食是如何影响这种激素信号的。

图片来源：《Cell》

　　该研究的第一作者、博士后研究员Ting Fu从一个APC突变小鼠模型的线索入手。这些小鼠出现了结肠直肠癌早期症状，因此她决定同时监测小鼠肠道的胆汁酸水平。她发现，在癌症发生的同时，与FXR相互作用的胆汁酸的种类增加了，而额外增加的这些胆汁酸加速了癌症进程。

图片来源：《Cell》

　　Salk研究所的高级科学家、共同通讯作者Michael Downes说：“我们发现与胆汁酸相关的癌症增长非常显著。研究表明，维持胆汁酸平衡对于减少癌症生长非常关键。”

　　研究人员发现，对小鼠喂食高脂肪饮食就好像是在火上浇油：高脂肪饮食会增加两种特定胆汁酸的水平，而这两种胆汁酸会抑制FXR的活性。肠道需要自我修复，而FXR使这一过程保持缓慢、平衡和安全。当胆汁酸抑制FXR时，一组干细胞就会开始迅速生长，并积累DNA损伤。

当FXR调控的基因网络被特定的胆汁酸或高脂肪饮食扰乱时，以分裂细胞（以绿色标识）数量为标准的结肠癌生长显著增加。图片来源: Salk Institute

　　研究人员表示，已知高脂肪饮食和胆汁酸都是癌症的风险因素，但没有想到的是它们会同时影响肠道干细胞中的FXR。

　　具有APC突变的小鼠体内产生称为腺瘤的良性肿瘤。在人体中，腺瘤常见于肠道，通常在结肠镜检查时切除。这些增生通常需要几十年时间才会发展为恶性腺瘤。然而，当给小鼠喂食高脂肪食物时，它们的腺瘤很快就会癌变。

　　这种细胞机制或许可以解释，为什么结肠直肠癌死亡率在年轻人中不断上升。随着高脂肪饮食变得越来越普遍，更多具有APC突变的人通过这些饮食加速了癌症的生长。

　　随后，研究人员决定测试一种对抗癌症的新方法。他们使用了一种名为FexD（由Salk研究所开发）的分子激活肠道干细胞中的FXR。FexD似乎可以抵消小鼠器官模型和人结肠癌细胞系中不平衡胆汁酸造成的损害。

　　虽然在将FexD用于人体试验前还需要进行更多的实验，但研究团队表示，这种候选药物非常具有潜力，它可以到达结肠，且只作用于FXR，因此它产生的副作用也应该比其他药物更少。

　　Evans说：“虽然结肠直肠癌被认为是无法治愈的，但是这项研究为理解和治疗这种疾病开辟了一个全新的领域。”