自噬抑制剂及ERK联用或将成为胰腺导管腺癌治疗新策略

　　胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）是一种恶性程度极高的消化系统恶性肿瘤，约占胰腺癌发病率的90%，其发病隐匿，进展迅速，治疗效果极差, 且是预后最差的恶性肿瘤之一[1-4]。KRAS基因是RAS家族的一个原癌基因，据报道95%的PDA患者体内存在KRAS基因的突变[5-7]。KRAS调控的RAF→MEK→ERK信号通路异常激活是PDA发生和进展的关键因素[8]。然而，矛盾的是，抑制该信号通路途径并不能提升PDA患者的临床治疗效果[9]。

　　近日，就这一问题，来自犹他大学Huntsman癌症研究所的Martin McMahon研究组以及北卡罗来纳大学的Channing J. Der研究组几乎在同一时间分别在Nature Medicine上发表了题为Protective autophagy elicited by RAF→MEK→ERK inhibition suggests a treatment strategy for RAS-driven cancers 和Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer 的两篇文章。这些文章共同揭示了，在分别抑制KRAS→RAF→MEK→ERK信号通路中的相应信号分子后，肿瘤细胞的能量代谢和线粒体功能均受到抑制，肿瘤细胞的自噬明显增强。由于自噬过程分解代谢的产物能够为维持肿瘤的正常代谢提供必要的营养物质，因此靶向该信号通路的治疗方法并不能明显的抑制肿瘤细胞的生长。而自噬抑制剂羟氯喹与MEK1/2或ERK抑制剂联合应用后在细胞水平、动物水平以及临床试验中均能有效抑制肿瘤的生长。这一发现为存在KRAS基因突变的PDA患者提供了新的联合用药方案。

　　在Martin McMahon等的工作中，作者首先使用3种PDA细胞系证明了MEK1/2抑制剂曲美替尼能够增强PDA细胞的自噬。从机制上讲，抑制MEK1/2会导致LKB1→AMPK→ULK1信号轴的激活，而该信号通路是自噬的关键调控因素。随后，作者发现曲美替尼与自噬抑制剂羟氯喹在体外能够对PDA细胞产生协同的细胞毒性效果，并且在人源PDA肿瘤细胞异种移植模型小鼠（PDX）中，MEK1/2抑制剂和自噬抑制剂的联合应用能够发挥明显的抗肿瘤效果。同时作者观察到，曲美替尼与羟氯喹联合用药的抑瘤作用不限于PDA，在包括NRAS突变的黑色素瘤和BRAF突变的结肠直肠癌的患者来源的PDX小鼠模型中，该联合用药方案也能够显示出相似的抑瘤效果。

　　最后，作者报道了一名68岁的转移性胰腺癌男性患者，该患者已经对所有标准治疗方案均无响应，并接受了系列新型佐剂的治疗。在接受曲美替尼联合羟氯喹的治疗方案（T/HCQ）前，该患者已经出现了PDA复发的迹象，表现为腹腔神经丛疼痛的进行性加重，血清中PDA肿瘤标志物CA19-9水平的迅速增加。研究人员在为患者进行每日2mg曲美替尼联合800mg羟氯喹治疗后，患者腹腔神经丛疼痛明显消退。在药量增加到每日2mg曲美替尼和1200mg羟氯喹后，患者血清中CA19-9的水平在2个月内急剧下降约95%。此外，T/HCQ治疗开始后4个月的CT影像结果表明患者肿瘤负荷减少约50%。图1a 显示了该患者在确证PDA后整个临床治疗过程中肿瘤标志物CA19-9的变化趋势，图中分别标注了每次治疗的开始时间以及治疗方案。图1中同时还呈现了患者在接受2mg曲美替尼和1200mg羟氯喹治疗2天前（b、d）以及治疗后2月（c、e）的CT影像改变。这些研究为KRAS基因突变相关的肿瘤治疗提供了一种全新的治疗方案。

图1：一名胰腺癌患者接受曲美替尼加羟氯喹（T / HCQ）治疗后，患者血清中肿瘤标志物 CA19-9的变化和腹部CT影像结果。

　　同样的，在Channing J. Der等的工作中，发现抑制KRAS基因表达或抑制ERK信号通路，肿瘤细胞的自噬增强，与Martin McMahon的研究结果相一致。随后作者发现，在阻断KRAS表达或者是抑制ERK信号通路后，肿瘤细胞内的糖酵解和线粒体功能受到明显的干扰。作者推测由于干扰了肿瘤细胞内正常的能量代谢过程，使肿瘤组织的生长对自噬产生降解产物的依赖性增强。因此，作者在后续的实验中，通过遗传学的方式沉默自噬相关调控基因或者是通过药物抑制自噬的发生等方法，都能很好的提高ERK抑制剂对KRAS依赖性PDA肿瘤的抑瘤效果。

　　综上所述，以上同期发表的2篇Nature medicine文章，提出了相同的观点，即在抑制KRAS→RAF→MEK→ERK信号级联反应后，PDA肿瘤组织内的自噬反应明显增强。同时该信号通路的抑制能够干扰肿瘤内部能量代谢反应，因此增强了PDA肿瘤生长对自噬分解产物的依赖，从而解释了自噬抑制剂提高上述信号通路抑制剂的抗瘤效应这一现象。这两篇研究对PDA提出了新的治疗策略，具有重要的临床意义和社会价值。同时明确了自噬抑制剂在肿瘤治疗中的关键地位，为以后开发新的、疗效优于羟氯喹的药物奠定了基础。

　　原文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41591-019-0367-9

　　参考文献

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　　4. Cerami, E. et al. The cBio cancer genomics portal: an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data. Cancer Discov. 2, 401–404 (2012).

　　5. Hingorani, S. R. et al. Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer Cell. 4, 437–450 (2003).

　　6. Collins, M. A. et al. Oncogenic Kras is required for both the initiation and maintenance of pancreatic cancer in mice. J. Clin. Invest. 122, 639–653 (2012).

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　　8. Collisson, E. A. et al. A central role for RAF→MEK→ERK signaling in the genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Discov. 2, 685–693 (2012).

　　9. Infante, J. R. et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of trametinib, an oral MEK inhibitor, in combination with gemcitabine for patients with untreated metastatic adenocarcinoma of the pancreas. Eur. J. Cancer 50, 2072–2081 (2014).