有悖直觉！Cell子刊：昼夜节律紊乱竟能保护神经元？

　　不管是出国旅行还是出差，人们的身体对于时差总归是有诸多不适，但是你的大脑可能会感谢它。

　　在一项新的研究中，西北大学的研究人员在亨廷顿病果蝇模型中诱导时差反应，发现时差反应保护了果蝇的神经元。随后，研究小组发现并测试了一种生物钟控制的基因，该基因在被击倒时也能保护大脑免受疾病的侵害。

　　这些发现揭示了减缓或预防神经退行性疾病进展的潜在治疗途径。研究结果发表在《Cell Reports》杂志上。

　　西北大学Weinberg艺术与科学学院神经生物学系主任Ravi Allada教授表示：“这似乎悖于直觉，但我们证明了一点压力是有益的，我们巧妙地控制了生物钟，而压力似乎具有神经保护作用。”

　　患有神经退行性疾病的患者，他们的昼夜节律或睡眠周期经常受到严重干扰。他们可能比平时睡得更多，或者失眠。这可能会导致患者夜间游荡、焦虑加剧、普遍的压力和生活质量下降。

　　Allada说:“我们早就知道，生物钟紊乱是神经退行性疾病的早期征兆。在很多情况下，睡眠中断先于其他症状出现。但我们不知道昼夜节律紊乱是否会导致疾病。”

　　为了探究这个问题，Allada使用亨廷顿病果蝇模型。虽然果蝇看起来可能与人类完全不同，但其控制睡眠-觉醒周期的神经元与人类的惊人相似。携带亨廷顿突变基因的果蝇也表现出与人类类似的症状：寿命缩短、运动障碍、神经退行性变、昼夜节律紊乱，以及大脑中患病蛋白质的累积，其聚集并导致神经元死亡。

　　正常情况下，果蝇醒来后会变得非常活跃，然后进入睡眠状态并变得不活跃。这是一个24小时的模式。但是在亨廷顿果蝇模型中没有节奏，果蝇总是一直醒着或者一直睡着。

　　Allada的团队以两种不同的方式改变了果蝇的昼夜节律。对于一组果蝇，研究人员通过改变光暗周期的日常时间来改变果蝇的环境。这种操作导致果蝇每天工作20小时而不是24小时工作日。

　　对于另一组果蝇，研究人员改变了一种基因，这种基因以控制体内的生物钟而闻名。Allada说:“我们基本上是让果蝇每天都有时差反应。”

　　研究人员通过观察这两组果蝇发现，突变的亨廷顿病蛋白聚集的神经元死亡越来越少。这让Allada分外惊讶，他原以为时差反应会对大脑造成更大的损害。

　　Allada和他的团队对结果非常着迷，他们把研究又向前推进了一步。他们决定筛选几十个生物钟控制的基因，以确定一个可以保护大脑免受神经退行性疾病的基因。

　　研究小组将注意力集中在一种编码“热休克组织蛋白”(简称hop)的基因上。这种基因不仅由身体的生物钟控制，该基因也负责蛋白质折叠。由于错误折叠的蛋白质会导致许多不同的神经退行性疾病，Allada认为hop基因是一个有趣的目标。

　　他和他的团队敲除了果蝇的hop基因。结果发现，敲除该基因可以恢复果蝇的节律性昼夜节律时钟，减少大脑中患病蛋白质的聚集，并减少被这些蛋白质杀死的神经元数量。

DOI：https ：//doi.org/10.1016/j.celrep.2019.03.015

　　Allada说，“我们认为抑制这种帮助蛋白质正确折叠的基因会使情况变得更糟，但它们会变好。这再次表明，一点点压力可能是好的。”

　　接下来，Allada计划在阿尔茨海默病的果蝇模型中测试这种方法。他认为，靶向并敲除hop基因可能是减缓各种神经退行性疾病进展的早期干预手段。

　　参考资料：

　　Circadian clock plays unexpected role in neurodegenerative diseases

　　Circadian Clocks Function in Concert with Heat Shock Organizing Protein to Modulate Mutant Huntingtin Aggregation and Toxicity