痒觉中枢环路机制的新发现——临床慢性痒治疗提供新思路

　　4月15日，国际神经科学顶级期刊Neuron（《神经元》，影响因子14.319）在线发表了上海交通大学基础医学院徐天乐教授课题组和上海科技大学胡霁研究员课题组合作的研究论文《中脑奖赏中心对痒觉信息的处理》。该论文借助神经环路层面的实验技术手段和转基因小鼠模型，深入阐释了中脑奖赏中心腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）不同类型的神经元在痒觉不同组分的信息处理中的作用，研究结果加深了人们对痒觉中枢环路机制的理解，也为临床慢性痒的治疗提供了新思路。

　　痒觉是一种能够引起抓挠欲望的不愉快的感觉，大多数皮肤性疾病和一些系统性疾病都伴随着严重的瘙痒症状。痒觉产生后除了引起难受厌恶的感觉之外，抓挠后还会产生很舒服的愉悦感，并形成一种越挠越痒-越痒越想挠的循环。然而目前有关痒觉的研究大多集中在外周和脊髓水平，关于痒觉在大脑如何进行信息处理、编码和加工的研究相对较少。另外，相比分子和细胞水平，在脑区和环路水平的痒觉研究寥寥无几，而介导痒觉不同体验组分的神经环路基础更属未知。基于此研究现状，该文率先探讨了VTA区不同的细胞类型在痒觉不同组分中的贡献及其工作机制。

　　研究中，作者首先借助光纤记录技术和各种转基因小鼠，发现中脑奖赏中心VTA区内的GABA能神经元和多巴胺能神经元在痒觉发生过程中呈现两种不同的激活反应。GABA能神经元可被急性痒刺激瞬时激活，与抓挠的启动几乎同步，而多巴胺能神经元则只有在抓挠持续一段时间以后才会发生激活。

　　有意思的是，如果通过让小鼠戴一种自制的脖套（collar），阻止动物抓挠致痒剂注射部位的皮肤，则多巴胺能神经元的激活可被彻底阻断，而GABA能神经元的激活反而更加明显。作者接下来通过光遗传手段操控两种不同类型的神经元，发现可以对急性痒引起的抓挠行为的发生次数和抓挠间隔产生不同的影响。进一步，通过光遗传操作和条件性位置厌恶或条件性位置偏好实验，确证了VTA脑区两类神经元分别调控痒觉的两种不同组分，即GABA能神经元介导了致痒剂引起的厌恶感，而多巴胺能神经元则介导了抓挠之后带来的愉悦感。最后，作者发现VTA神经元在慢性痒动物模型中同样发挥类似的作用。这些研究结果从新的角度揭示了瘙痒-抓挠-愈痒-愈挠这一循环的神经环路机制，为加深理解痒觉的高位中枢发生原理提供了理论依据和科学支撑，也为临床上慢性瘙痒症病人的治疗提供了重要的思路线索和理论指导。

　　徐天乐教授课题组长期致力于神经系统中离子通道的功能调控和机理解析研究，近年来逐步拓展到行为的神经环路基础研究领域，以情感记忆和痛觉痒觉为代表，开展从分子、细胞、突触和神经环路到整体行为学等多层次的整合生物学研究，取得一系列新成果，在Neuron、Nature Communications、Science Advances、eLife、 Cell Reports、Journal of Neuroscience等国际著名期刊多次发表论文。本项研究是该团队在神经环路解析方面迈出的重要一步。

　　据悉，脑科学是上海交通大学医学院的优势学科之一。近年来医学院整体布局和推进“脑科学研究计划”，在上海市高水平地方高校建设计划的支持下，基础医学院正在建设多学科交叉的“脑科学研究中心”。与此同时，在上海市教委支持下建设“脑认知原理解析”创新研究团队，并争取到上海巿科委基础研究重点项目，聚焦感知觉和记忆动态过程的神经环路基础及其分子和细胞机理。此次由徐天乐教授领衔的该项研究成果，就是在“脑科学研究中心”和“脑认知原理解析”创新研究团队的框架下，由多个课题组之间密切合作，协同攻关的结果。

　　上海交通大学基础医学院徐天乐教授课题组博士研究生苏鑫裕与上海科技大学iHuman研究所孙文智研究员课题组助理研究员陈明博士为该论文的共同第一作者。徐天乐教授、刘明刚副研究员和胡霁研究员为该论文的共同通讯作者。

　　该研究得到了国家自然科学基金委，上海市《全脑神经联接图谱与克隆猴模型计划》市级科技重大专项，上海脑科学与类脑研究中心/上海市科委基础研究重点项目，上海市教委“脑认知原理解析”创新团队项目，上海市浦江人才计划以及上海科技大学启动经费等的支持。同时，该研究还得到了美国德克萨斯大学健康医学中心朱曦教授、上海交通大学医学院李勇教授、上海科技大学iHuman研究所孙文智研究员等的合作支持。