成纤维细胞(CAFs)影响治疗胰腺导管腺癌(PDAC)的机制

　　胰腺导管腺癌(PDAC)是全球第四大癌症相关死亡原因。大多数PDAC都耐化疗，因此目前还没有有效的治疗方法。了解结缔组织--包围，滋养，甚至保护PDAC肿瘤的基质--是开发有效疗法的关键。

　　冷泉港实验室(CSHL)David Tuveson博士的博士后研究员Ela Elyada说："PDAC患者的诊断非常晚，所以我们直到最后阶段才知道他们生病了。我们不能及早诊断病人，因为我们没有诊断工具，而他们对药物也没有反应。药物发挥疗效的一个障碍是基质中的成纤维细胞。"

图片来源：Tuveson lab CSHL 2019

　　PDAC具有丰富的非恶性间质细胞，成纤维细胞是最常见的间质细胞类型之一。"我们在胰腺癌中有很多成纤维细胞，不像其他癌症大多是癌细胞，"Elyada说。这些与癌症相关的成纤维细胞(CAFs)可以帮助癌细胞增殖、存活并逃避免疫系统的检测。

　　CAFs在保护癌细胞方面的潜在作用似乎是有害的，但完全消灭小鼠体内的CAFs也会加重它们的癌症。Elyada想要调查CAFs的性质：它们到底是好是坏？为了破解这个问题，她和她的同事们用单细胞RNA测序将成纤维细胞分为三个不同的亚群，确定每个亚群的特定功能和特征。这包括两种以前识别的CAFs--肌纤维母细胞的CAFs (myCAFs)和炎症性CAFs (iCAFs)，以及一种被称为抗原呈递CAFs (apCAFs)的新型CAF。小鼠和人PDAC中均存在apCAFs，他们的发现发表在《Cancer Discovery》杂志上。

　　虽然新发现的apCAFs具有成纤维细胞的特性，但Elyada和她的团队发现它们与其他成纤维细胞亚群不同。它们表达了MHC II类基因，而这些基因通常只由特定的免疫细胞表达。表面有MHC II类分子的细胞可以向辅助T细胞提供抗原或来自病毒和细菌的外肽。检测到抗原后，辅助性T细胞激活并招募细胞毒性T细胞和其他免疫元素来攻击和消灭入侵者。但是在胰腺肿瘤中存在的apCAFs缺乏激T细胞的其他成分。Elyada和她的团队认为这可能导致不完全激活的T细胞，因此不能正确地消除癌细胞。

　　"我们证明了apCAFs具有与T细胞相互作用的特殊能力，而其他CAFs则没有这种能力，"Elyada说。研究小组现在想知道apCAFs是如何与T细胞和免疫系统相互作用的。"如果我们能证明apCAFs在某种程度上抑制了T细胞的活性，我们就能找到针对这类CAFs的治疗方法，"Elyada提出。"我们还可以把它与其他补充免疫疗法结合起来，使它们更有效。"

　　参考资料：

　　Ela Elyada et al. Cross-species single-cell analysis of pancreatic ductal adenocarcinoma reveals antigen-presenting cancer-associated fibroblasts. Cancer Discovery. DOI： 10.1158/2159-8290.CD-19-0094