改良版基因编辑，竟然是控制肥胖和糖尿病的“神器”？

　　根据世界卫生组织（WHO）的数据，2016年全球超过19亿成年人超重，其中超过6.5亿人患有肥胖症。超重或肥胖会增加患糖尿病、心脏病、某些类型的癌症和肌肉骨骼问题，尤其是骨关节炎。

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　　体重管理对于超重或肥胖的人来说，可以用来帮助他们达到健康体重。处方减肥药物也可以作为一个人体重管理计划的一部分，但这些药物具有相当大的副作用风险。2016年发表在《美国医学杂志》的一篇文章中，来自美国哈佛医学院的一组医生回顾了美国FDA批准的抗肥胖药物发现，这款药物的副作用包括头晕、恶心、便秘、失眠、口干和呕吐。

　　韩国首尔汉阳大学生物工程系教授Yong-Hee Kim解释说:“正在开发的抗肥胖药物是通过作用于胃肠道或中枢神经系统来限制热量摄入。但是，这些药物大多数收效甚微，且伴有严重的副作用。” Kim的最新研究重点是利用细胞的遗传密码来改善减肥效果，从而避免与抗肥胖药物相关的副作用。

　　干扰基因表达

　　在他们的研究中，Kim及其同事利用了改良的CRISPR基因编辑工具——CRISPR干扰（CRISPRi）。传统CRISPR试图永久地改变基因密码，而CRISPRi则不同，它通过抑制蛋白质的产生来干扰基因表达。

　　在之前的一项研究中，Kim开发了一种向白色脂肪细胞或脂肪细胞提供基因修饰剂的方法。在最新的这项发表在《Genome Research》杂志上的研究中，该团队利用专门与白色脂肪细胞对接的短肽，在细胞培养模型中将CRISPRi组分传递给99%的细胞。

doi:10.1101/gr.246900.118

　　研究人员想要靶向的蛋白质是脂肪酸结合蛋白4（FABP4）。这种蛋白质大量的存在于白色脂肪和血浆中，在糖和胰岛素代谢中起着重要作用，是肥胖和2型糖尿病等相关疾病的主要诱因。此前《Science Translational Medicine)》杂志上的一项研究，研究表明，使用抗体降低糖尿病小鼠中FABP4的水平可以改善血糖水平，以及脂肪和胰岛素代谢。使用Kim团队的CRISPRi技术，研究人员能够将FABP4的表达水平降低多达60%。

　　接下来，研究小组使用肥胖和糖尿病的小鼠，每周两次给它们注射多肽，靶向CRISPRi，时间长达6周。在此期间，小鼠体重减轻了约20%，炎症和胰岛素抵抗也有所减轻。在治疗期间没有记录到食物摄入量的显着变化，这表明体重减轻不是由于进食量减少。

　　但研究人员也强调，从小鼠模型到现实生活中患者的转化研究，还有很长一段路要走。另外，该研究很小，每个实验组仅包括5只小鼠。但是，该项研究成果为进一步研究从与传统制药方法不同的角度来治疗肥胖铺平了道路。

　　参考资料：

　　[1]Could gene therapy be the solution to obesity and diabetes?

　　[2]Diabetes, obesity: Is gene editing the answer?