广泛分布的电压门控Ca2+（Cav）通道参与广泛的生理过程，例如收缩，分泌和细胞死亡。在哺乳动物中，10个Cav通道亚型被分为三个亚家族：Cav1（Cav1.1-Cav1.4），Cav2（Cav2.1-Cav2.3）和Cav3（Cav3.1-Cav3.3）。 Cav1通道，也称为L-型Cav或二氢吡啶受体的DHPRs，以包含成孔α1核心亚基和辅助亚基α2δ，β和γ的杂多聚体复合物存在。 Cav通道的α1亚基由约2,000个残基组成，其折叠成四个同源重复序列I-IV。符合规范电压门控离子通道（VGIC）折叠的每个重复包含六个跨膜区段S1-S6，其构成两个功能实体。每次重复的S1-S4段形成外围电压感应域（VSD）;
S5和S6与包括来自四个重复的选择性过滤器（SF）和支持螺旋P1和P2的中间片段一起包围中心离子传导孔结构域。Cav1.1复合物的Cryo-EM结构与四种不同的小分子调节剂结合
与其生理重要性相一致，Cav通道的异常调节或功能障碍与多种神经，心血管，肌肉和精神疾病相关，如心律失常，偏头痛，癫痫发作，低钾性周期性麻痹，自闭症谱系障碍和帕金森病。因此，Cav通道代表重要的药物靶标。rCav1.1和硝苯地平之间的特异性相互作用
三种主要类型的L型Ca2 +通道拮抗剂，二氢吡啶（DHP），苯并硫氮杂卓（BTZ）和苯基烷基胺（PAA）已经临床使用数十年 。其中，DHP化合物在过去的半个世纪中被广泛用于治疗高血压，心绞痛，和早产。作为BTZ和PAA药物的原型，地尔硫卓和维拉帕米均显示血管舒张作用，并已用于治疗心绞痛，高血压，某些心律失常和室上性心动过速。Bay K 8644和Nifedipine由rCav1.1类似地协调
虽然地尔硫卓和维拉帕米是孔隙阻滞剂，但DHP拮抗剂通过变构作用起作用。更令人感兴趣的是，一些结构与DHP拮抗剂相似的化合物对L型Cav通道表现出激动作用。光标记，嵌合筛选和诱变分析为DHP配体的结合和作用模式提供了重要线索。 DHP拮抗剂和激动剂被认为与重复III中由S6III，S6IV和S5和S6之间的接头结合的重叠位点结合。拮抗剂有利于失活状态，而激动剂导致L型Cav通道的延长开放。尽管如此，精确识别这些化合物的结构基础仍有待阐明。Cav1.1和Diltiazem之间的相互作用
已经获得了几种DHP拮抗剂和维拉帕米复合的工程细菌同源物CavAb的晶体结构。然而，CavAb上的DHP结合位点几乎不与源自功能表征的DHP结合位点重叠。考虑到同源四聚体CavAb与单链真核Cav通道之间的远距离，与代表性配体结合的L型Cav通道的结构，对于揭示DHP拮抗剂和激动剂的不同作用模式的分子基础是必需的。Cav1.1与维拉帕米之间的相互作用
该研究报告了Cav1.1与拮抗药物硝苯地平，地尔硫卓和维拉帕米的复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分辨率分别为2.9Å，3.0Å和2.7Å；Cav1.1与DHP激动剂Bay K 8644复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分辨率为2.8Å。
研究总结
地尔硫卓和维拉帕米穿过孔域的中心腔，直接阻断离子渗透。尽管硝苯地平和Bay K 8644在重复III和IV的界面处占据相同的位点，但协调细节支持以前的功能观察。这些结构阐明了不同Cav配体的作用模式，并为结构引导的药物发现建立了框架。总之，结构研究阐明了三种临床应用的拮抗剂和原型激动剂在原子水平上识别和调节L型Cav通道的分子基础，并为大量实验和临床数据提供结构解释。这些结构为未来的药物发现奠定了基础，针对Cav通道病。