阿斯利康／innateNKG2A靶向抗体monalizumab进入III期临床开发！

　　法国制药公司Innate Pharma SA近日宣布，阿斯利康（AstraZeneca）将推进单抗药物monalizumab进入一项III期随机临床研究，评估monalizumab联合礼来的抗癌药Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者。该研究预计在2020年启动，双方将共同出资开展这项研究。

　　Innate Pharma公司首席执行官Mondher Mahjoubi表示：“这是我们继续投资于创新、推进我们后期临床开发管线方面的一个重要科学里程碑。我们正与阿斯利康一起努力，为头颈部癌症患者开发这一潜在的新疗法，目前这一人群中存在着显著未满足的医疗需求。”

　　阿斯利康于2015年4月与Innate Pharma公司签署了合作开发和商业化协议，以加快和扩大monalizumab的开发。该协议的财务条款包括可能向Innate Pharma公司支付高达12.75亿美元的现金。该公司已收到了3.5亿美元，阿斯利康的下一笔应支付款项是在首个III期研究中首例患者接受药物治疗后支付1亿美元。阿斯利康将负责销售，并将支付基于全球净销售额的特许权使用费，但在欧洲，Innate Pharma公司将获得50%的利润和亏损份额。Innate Phamra公司将共同资助monalizumab III期项目的30%成本。

　　monalizumab是一种潜在首创的免疫检查点抑制剂，靶向肿瘤浸润细胞毒CD8+T细胞和NK细胞上表达的NKG2A受体。NKG2A是HLA-E的抑制性检查点受体，通过表达HLA-E，癌细胞可保护自身免受NKG2A+免疫细胞的杀伤。HLA-E在许多实体肿瘤和血液肿瘤的癌细胞中经常高表达。因此，monalizumab可能在NK和T细胞介导下重新建立广泛的抗肿瘤反应。monalizumab还可能增强其他治疗性抗体的细胞毒性潜能。有数据显示，monalizumab还可提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。

　　阿斯利康于2018年10月通过2015年启动的共同开发和商业化协议，获得了monalizumab的全部肿瘤学权利。正在进行的II期开发项目重点是调查monalizumab在组合策略中的潜力。

　　礼来的抗癌药Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）是一种抗EGFR单抗，NK细胞介导cetuximab诱导的针对SCCHN的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC），基因学和临床前试验显示NK刺激剂可增强ADCC。Erbitux作为单药疗法治疗复发性和/或转移性SCCHN的疗效有限，总缓解率（ORR）为12.6%、中位无进展生存期为2.3个月、中位总生存期为5.8个月（Vermorken et al, JCO 2007）。除了cetuximab之外，目前被批准的PD-1抑制剂（Keytruda，Opdivo）在含铂化疗后病情进展的SCCHN患者中的总缓解率在10-17%。

　　在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，阿斯利康/Innate Phamra公布的II期临床研究显示，monalizumab+cetuximab组合疗法治疗复发性或转移性SCCHN的总缓解率达到了27.5%、中位无进展生存期5.0个月、中位总生存期10.3个月。研究中，monalizumab+cetuximab组合的耐受性良好，且没有增强cetuximab的副作用。