不要开错化验单！BNP与NTproBNP大不同

利钠肽（Natriuretic peptide, NP）家族成员众多，临床医生最关心的是 B 型利钠肽（Brain Natriuretic Peptide, BNP）。

BNP 存在于心室隔膜颗粒中，其分泌有赖于心室的容积扩张和压力负荷增加。当心肌细胞收到牵拉刺激后，首先分泌 B 型利钠肽原前体 (precursor pro-B-type natriuretic peptide ，pre-proBNP)，随后形成 B 型利钠肽原（pro-B-type natriuretic peptide，proBNP），proBNP 在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的 BNP 和无生物活性的 N 末端 B 型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）（图 1）。BNP 主要在大血管等部位降解，而 NT-proBNP 主要经肾脏排泄。因此测定血浆中的 BNP 或者 NT-proBNP 水平可以对心衰进行诊断和评估。

图 1 BNP 生成及代谢示意图

pre-proBNP：B 型利钠肽原前体；proBNP ：B 型利钠肽原；BNP ：B 型利钠肽；NT-proBNP：N 末端 B 型利钠肽原
1. BNP 和 NT-proBNP 的比较
BNP 和 NT-proBNP 是由 proBNP 等摩尔裂解而来，二者生物学特点对比见表 1。
表 1 BNP 和 NT-proBNP 的比较

注：BNP ：B 型利钠肽；NT-proBNP：N 末端 B 型利钠肽原
NT-proBNP 更长的半衰期似乎有更长的检测窗口，不容易漏诊心衰，但不能即时快速地判定治疗效果和目前真实的病情。目前的免疫检测水平足以准确测定二者在血液中的浓度，含抗凝剂的非硅化玻璃试管也不会过多增加检验成本，常温半天稳定存放已足够满足临床检验要求。在 BNP 和 NT-proBNP 众多不同点中只有受肾功能影响是无法解决的，这一点将在下文详细阐述。
2. BNP/NT-proBNP 与急性心衰
BNP/NT-proBNP 指标在急性心衰中的临床价值要大于慢性心衰，在急性心衰中排除截点的可靠程度要大于诊断截点的可靠程度。
（1）BNP/NT-proBNP 在急性心衰中的排除截点
目前在急性心衰中 BNP /NT-proBNP 采用排除截点和诊断截点的双截点诊断策略，其排除截点比诊断截点更为可靠。BNP 的排除截点为＜100 pg/ml，NT-proBNP 的排除截点为＜300pg /ml，即如果 BNP/NT-proBNP 小于排除截点，急性心衰的可能性很小。
（2）BNP/NT-proBNP 在急性心衰中的诊断截点
BNP 的诊断截点为 ≥300 pg/ml，NT-proBNP 的诊断截点为 ≥450 pg/ml（＜50 岁）、≥900pg /ml（50～75 岁）、≥1800 pg/ml（>75 岁），在急性左心衰的诊断中对于 BNP/NT-proBNP 诊断截点应更注意结合临床表现和其它实验室检查综合判定。
（3）为什么 NT-proBNP 诊断截点设定年龄分层？
NT-proBNP 受很多因素影响，包括性别、胖瘦、年龄、肾功能等因素。正常健康女性 NT-proBNP 要明显高于健康男性，肥胖人群 NT-proBNP 水平要低于非肥胖人群，而年龄和肾功能对 NT-proBNP 影响就更大。
早期 NT-proBNP 的诊断指标并没有设定年龄分层。2008 年 ICON 研究结果发表，这个研究考虑到三个年龄段 NT-proBNP 指标可能会有异质性，根据年龄对受试者做了拆分，画了三个 ROC 曲线取了三个不同 cutoff 值（图 2）。采用三个年龄分层校正了年龄对体重和生理性肾功能下降的影响（NT-proBNP 受肥胖和肾功能两个因素影响），能在不损失指标整体敏感性和特异性的情况下提高指标整体准确率（由 79% 提高到 88%）。

图 2  ICON 研究三个年龄层 NT-proBNP 诊断急性心衰 ROC 曲线图
年龄是一个连续性数据资料，人为设定三个年龄分层且截点值差异很大，确也不够合理。很多研究也在致力于 NT-proBNP 年龄校正公式的研究，但结果并不理想。这个分层只是基于循证学证据较充足的 ICON 研究所作出的推荐，总体上比不采用年龄分层诊断正确率要高，但目前尚没有被公认的 NT-proBNP 年龄校正公式。在临床实践中可以在三个年龄分层的框架下灵活变通进行判断。
（4）为什么 NT-proBNP 排除截点没有设定年龄分层？
因为排除截点阴性预测值已经很高了，进行年龄分层意义并不是很大，也没有这方面的偱证研究数据。
（5）对于介于诊断截点和排除截点的灰色地带如何处理？
按年龄分层的 NT-proBNP 诊断截点较不考虑年龄分层的 NT-proBNP 诊断截点（1243 pg/ml）已经大大减少了灰区值出现的可能，但仍有 20% 左右的人群可能落到这个范围。许多心力衰竭以外的疾病，如心肌缺血、心房颤动、感染 / 炎症性肺部疾病、癌和其他导致右心室压力升高的心脏病，包括肺动脉高压或肺栓塞，都可能是检测值处于「灰区」的原因。
在急性心衰引发的呼吸困难中，灰区值更多见于症状较轻的心衰（NYHAⅡ级）、舒张性心衰以及 BMI 增高者。对 NT-proBNP 处于灰区者，应当结合传统的临床指标，如有无咳嗽、是否已经接受利尿剂治疗、有无夜间阵发性呼吸困难、颈静脉怒张、既往心力衰竭史等综合判定。
3. BNP/NT-proBNP 与慢性心衰
BNP/NT-proBNP 指标在慢性心衰诊断和预后的评估上有一定价值。
（1）BNP/NT-proBNP 在慢性心衰中的排除截点
在慢心衰中 BNP/NT-proBNP 同样采用双截点诊断策略。BNP 的排除截点为 ＜35 pg/ml，NT-proBNP 的排除截点为 ＜125 pg/ml，即如果 BNP/NT-proBNP 小于排除截点，慢性心衰的可能性很小。
（2）BNP/NT-proBNP 在慢性心衰中的诊断截点
诊断慢性心衰的 BNP/NT-proBNP 截点难以确定，因为慢性心衰患者的 BNP/NT-proBNP 水平总体低于急性心衰，需要做出的鉴别诊断较多，包括各种可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、房颤等。应结合病史、临床表现和其他检查手段的结果进行分析，以进一步提高诊断的准确性。
（3）BNP/NT-proBNP 对慢性心衰预后评估
BNP/NT-proBNP 是心衰患者死亡和再次入院的独立危险因素。患者入院即检测 BNP/NT-proBNP 有助于远期风险的评估。任何时间单次测定的 BNP /NT-proBNP 均有助于危险分层。重复测定会提供更多的预后信息。BNP/NT-proBNP 的预后判断价值通常优于其他生物标记物，如内皮素、肾上腺髓质素、肿瘤坏死因子α、Ｃ- 反应蛋白等。
（4）BNP/NT-proBNP 与 NYHA 心功能分级
慢性心力衰竭患者 BNP/NT-proBNP 水平增高的程度与 NYHA 心功能分级和二维超声左心室射血分数（LVEF）存在相关性：心功能分级越高、LVEF 越低，BNP/NT-proBNP 增高越显著。但是很多试图将 BNP/NT-proBNP 值与 NYHA 心功能分级具体级别及 LVEF 具体数值相对应的研究最终结果均不一致，甚至相互矛盾。
2012 年 ESC 心衰指南认为 ，6 分钟步行试验、运动平板试验、NHYA 心功能分级所代表的运动能力，其核心是峰值氧耗量，和 EF、BNP 等所代表的静息血流动力学测量指标之间的相关性较差；另一方面，NHYA 心功能分级虽然在临床上广为使用，但其判定标准受主观因素影响明显，同时 II/III 级界定标准较为模糊也进一步造成它与 BNP/NT-proBNP 值之间对应关系较差；最后 BNP/NT-proBNP 尤其是 NT-proBNP 受到影响因素较多，所以在临床上很难制定其与 NHYA 心功能分级相对应的数值范围。