MHC1蛋白选择和加工抗原有关的关键分子相互作用的细节

　　在人类免疫系统中，主要组织相容性复合体（MHC-1）对抗原的加工十分复杂。这些蛋白质究竟如何执行其关键功能还没有得到很好的了解。

　　现在，加州大学圣克鲁斯分校的研究人员已经弄清了与MHC-1蛋白选择和加工抗原有关的关键分子相互作用的细节。

　　这项新发现发表在12月3日的《PNAS》杂志上，有助于解释不同MHC-1蛋白之间的差异，对理解自身免疫性疾病以及对感染和癌症的免疫反应具有启示意义。该结果还提出了可以在实验室中操纵MHC-1蛋白以用于诊断和治疗应用的方式。

　　加州大学圣克鲁斯分校的化学和生物化学助理教授，论文作者Nikolaos Sgourakis说：“我们对这些基本机制的发现使我们能够开发出具有巨大潜力的技术，用于诊断和治疗。”

　　MHC-1蛋白的作用是使体内的每个细胞都能在其表面上展示该细胞中正在产生的所有蛋白质的片段（大约10,000种不同的蛋白质）。 MHC-1蛋白在细胞表面展示的肽段被细胞毒性T细胞识别，后者可以识别来源于病原体的外源蛋白或肿瘤组织产生的突变蛋白并做出免疫应答。

　　Sgourakis和他的团队与伊利诺伊大学的Erik Procko的小组密切合作，致力于了解蛋白质肽段选择并结合到MHC-I蛋白质上的机制。这篇新论文揭示了MHC-1蛋白和分子伴侣之间的相互作用如何影响所展示抗原的组成。

　　人类MHC-1蛋白有成千上万种不同的变体，由MHC-1基因的不同“等位基因”产生。 MHC-1蛋白的多变性是免疫反应中出现许多个体差异的原因，包括对自身免疫性疾病，感染和癌症的敏感性差异等等。每个人都有六个主要的MHC-1等位基因（三个来源于母亲，另外三个来源于父亲）。

　　Sgourakis说：“我们的六种MHC-I蛋白能够装载细胞中所有可能产生的肽段。它们选择的这些“条形码”成为了抗原库，而每个人的抗原库都不同。”

　　Sgourakis的团队研究了四个不同的MHC-I等位基因，以及它们与分子伴侣和抗原的相互作用。分子伴侣的功能之一是帮助MHC-1蛋白折叠成它们的活性形状并稳定它们，以防止错误折叠和聚集。但是只有一些MHC-1等位基因依赖伴侣蛋白进行抗原加载。

　　文章使用核磁共振（NMR）技术来揭示MHC-1蛋白中的动态结构变化。 Sgourakis说：“我们已经获得了MHC蛋白的静态晶体结构，但是我们无法弄清为什么有些分子依赖伴侣蛋白，而另外一些则不。事实证明这是蛋白质动力学的问题。”

　　研究人员发现，如果MHC-1分子的三维结构是刚性的，则分子伴侣不参与抗原加载。但是，如果它在肽结合槽中具有柔韧性，则伴侣将与其相互作用并有助于抗原加载过程。分子伴侣可以喷射对结合槽具有低亲和力的抗原，从而确保MHC-1蛋白仅结合可以以适当构象显示在细胞表面的高亲和力抗原，从而激活T细胞应答。Sgourakis说，灵活的凹槽可以使MHC-1分子适应更大范围的抗原。