研究揭示关键酶分子调控NASH中的肝损伤

　　在美国，多达12％的成年人患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH），这是一种恶性疾病，可能导致肝硬化或肝癌。在最近一项研究中，加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员揭示了NASH发病过程中肝细胞死亡的分子途径，并有效抑制了NASH小鼠模型中的肝损伤严重性。

　　加州大学圣地亚哥分校糖尿病与代谢健康研究所所长Alan Saltiel博士说：“我们知道脂肪肝会引起器官炎症和瘢痕形成，并会发展为肝硬化，肝癌和肝功能衰竭。”

　　相关结果发表在最近的《Science》杂志上。

　　（图片来源：UC San Diego Health Sciences）

　　研究人员报告说，这种转变来自抑制AMPK酶（一种主要的能量消耗调节剂）以及caspase-6活性的增加，该酶参与细胞凋亡（程序性细胞死亡的一种）信号调控。当AMPK活性低时，细胞燃烧卡路里的能力降低，从而导致脂肪存储。研究小组给小鼠喂了高脂饮食，并阻断了AMPK的活性，以为它们的脂肪肝状况会恶化，但事实并非如此，小鼠出现了NASH和肝衰竭的症状。

　　Saltiel说：“我们发现，AMPK并没有像我们想象的那样能够显著调节新陈代谢，而是调节了从脂肪肝到NASH以及从NASH到肝细胞死亡的过程。在这种情况下，AMPK充当传感器，可控制细胞死亡。当失去AMPK活性时，细胞死亡会持续性地受到抑制。事实证明，AMPK会阻断caspase-6的活性，因此当AMPK活性下降时，caspase-6活性得到释放，引发肝细胞的死亡。”

　　在对AMPK和caspase-6的作用有了新的了解之后，研究小组使用AMPK激活剂降低caspase-6的活性。尽管该作用并未阻止脂肪肝，但确实阻止了从脂肪肝向NASH的进展以及随后的肝细胞死亡的发生。当团队使用caspase-6抑制剂时，发生了相同的结果。

　　Saltiel说：“我们在NASH小鼠模型和患有NASH的人类患者的样品中均发现了Caspase-6升高的现象。我们的研究确定了阻止进一步的肝损伤的两个可能目标。AMPK激活剂和caspase-6抑制剂均阻止了导致持续肝细胞死亡发生。”该小组目前正在开发caspase-6抑制剂以进行进一步测试。