疫苗开发要1218个月如何提速？

　　人类历史上，依靠有效的疫苗，让曾经令人闻之色变的流行病（例如小儿麻痹症）濒临灭绝的例子屡见不鲜。自从新冠病毒病（COVID-19）疫情爆发以来，开发有效的疫苗就是长久预防感染和控制疫情扩展的重要举措之一。根据世界卫生组织（WHO）在3月26日的统计，世界范围内有54项新冠病毒疫苗开发项目，其中Moderna公司的mRNA疫苗和康希诺公司的腺病毒载体疫苗已经进入1期临床试验阶段。

　　然而，我们也不只一次听到过，疫苗开发是一个漫长的过程，即便科技的进步让开发速度大幅度提升，让广大人群可以使用的疫苗仍然需要12-18个月才能够问世。在疫情爆发形式严峻，对新冠病毒疫苗需求急迫的今天，还有什么手段能够加快疫苗开发的速度呢？日前，流行病防范创新联盟（CEPI）在《新英格兰医学杂志》上的发表了一篇文章，描述了开发新冠病毒疫苗需要解决的挑战和加快疫苗开发速度的紧急手段。CEPI是惠康信托基金会和比尔及美琳达·盖茨基金会支持下，旨在通过加速疫苗研发，防控流行病的非盈利组织。它资助了多项正在进行的新冠病毒疫苗研发项目。药明康德内容团队将与读者分享这篇文章的精彩内容。

　　现有疫苗开发平台的特点和研发进度

　　新冠病毒疫苗的研发目前有多种技术平台，从潜在开发速度来看，基于DNA和RNA的技术平台速度最快，随后的是重组蛋白亚基疫苗平台。RNA和DNA疫苗不需要使用细胞培养或者发酵过程，可以使用合成手段加快疫苗的生成。这一技术也已经用于生成个体化癌症疫苗，因此开发商和监管机构对这一技术并不陌生。虽然目前没有RNA疫苗获得批准，但是有的在研疫苗已经进入临床试验阶段，监管机构已经拥有审评临床试验申请和疫苗生产相关的经验。

　　对于相对传统的疫苗研发平台来说，使用新一代（NGS）测序技术和逆向遗传学（reverse genetics，从基因组序列推测蛋白结构特征）可能帮助减少开发所需的时间。作者列举了目前多种技术平台的特征和研发进度（见下表）。WHO也不定期地更新新冠病毒疫苗开发的最新状况。

　　疫情爆发期间提高疫苗开发速度的手段

　　传统的疫苗开发过程是一个漫长、高成本的过程。通常需要许多年，多个候选疫苗，才能筛选出一款商业化产品。由于疫苗开发失败率高并且耗资不菲，通常的疫苗开发过程是一个分步的线性过程，开发机构会在开发过程中进行多次数据分析和制造过程的检测。

　　而在大流行疫情期间，快速开发疫苗需要一种新的开发模式。这一模式里，多个步骤将在同时进行，而不是等到第一步获得成功结果之后才开始下一步。例如，对于已经在人体试验中检验过安全性的技术平台，1期临床试验可能与在动物模型中的检测同时进行。

　　例如，Moderna公司的mRNA疫苗能够在新冠病毒序列发布后不到10周内就开始1期临床试验，得益于在进行动物实验的同时就开始了1期临床试验。目前，其它基于核酸的候选疫苗也有望在4月开始1期临床试验。

　　对于有些候选疫苗，用于2期临床试验的临床级别材料已经开始生产。想要快速进行2期以后的临床试验，意味着在候选疫苗安全性和免疫原性数据尚未获得的情况下，将生产能力扩展到支持商业化生产的程度。提高产能可能需要上百万美元的投入，而且，对于创新平台技术来说，如何进行大规模生产仍然是个需要摸索的问题。因此，在得知候选病毒是否有效之前，开发机构就需要开始寻找制造合作伙伴，并且打通技术转让，修改制造流程等关键步骤。

　　对于新的技术平台来说，能否建立满足需求的足够产能仍然未知。因此虽然开发疫苗的传统技术平台相对缓慢，但是同时进行这方面的疫苗开发非常重要。这样才能确保我们拥有久经考验的制造流程来生产出能够满足大规模需求的疫苗。

　　在大流行环境下进行临床试验也面对更多挑战。例如，可能在2020年下半年出现多款候选疫苗需要接受大规模临床试验的检验。如何才能保证进行临床试验的国家和临床试验点不会因为需要进行多个临床试验而“不堪重负”？

　　而且，在致死率高的情况下，广大人群可能无法接受包含安慰剂组的随机对照试验。一种克服这一挑战的方法是使用适应性试验设计（adaptive trial design），用同一对照组，同时检验多种候选疫苗。这样，更多临床试验参与者能够获得具有活性的疫苗。世界卫生组织已经就进行大规模候选疫苗临床试验进行了讨论，力图制定一个能够让更多研发机构同时参与的主协议（master protocol）。

　　最后，疫情在世界范围的大流行意味着全球各地同时会出现对疫苗的需求。这时候我们需要临床和血清学研究，确认哪些人群是高危人群，从而在疫苗问世时构建公平的全球性疫苗分配体系。有些G7国家已经呼吁建立保障疫苗公平分配的全球体系，这一体系的构建需要在疫苗开发的过程中同时进行。

　　即使在疫苗开发尚未完成时大流行疫情突然结束，我们应该继续开发最有希望的候选疫苗，达到它们能够被存储起来，一旦疫情再度爆发，就可以立即进行临床试验和紧急使用的程度。建立支持研发全程和大规模生产的全球性融资体系，并且保护私营开发伙伴不会遭受严重经济损失，将是防范未来大流行病发生的关键环节。