机体抗病毒免疫的作用原理（一）

前言

病毒是专性的细胞内寄生，需要在宿主内复制，并促进它们传播到其他地方。在人类中，大多数临床相关感染来自其他动物，这一过程仍在继续。最近的例子包括人类免疫缺陷病毒（HIV）、埃博拉病毒、SARS病毒，ZIKA病毒，新型冠状病毒等。

病毒感染很少是直接致命的，即使它们对单个细胞具有高度的细胞溶解性。

死亡率通常发生在病毒物种间跳跃、病毒经历重大抗原变化（即流感病毒）或宿主免疫受损时。

病毒进入及感染

机体组织产生大多数病毒的进入和感染的障碍。其中最有效的是皮肤和粘膜表面提供的机械屏障，以及肠道的化学敌对环境 。

许多常见的人类病毒病原体通过胃肠道进入，包括轮状病毒、肠腺病毒和甲型肝炎病毒（HAV）。这些通常是通过人与人的接触或受污染的食物和水传播的。

由流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒（VZV）和呼吸道合胞病毒（RSV）引起的呼吸道感染通常通过气溶胶飞沫传播，以及人与人之间的接触传播。

许多疱疹病毒针对皮肤或粘膜，如单纯疱疹病毒（HSV）和VZV。尤其是HSV，可以通过小的割伤和擦伤感染口腔和生殖器粘膜、眼睛和皮肤。其他疱疹病毒，如Epstein-Barr病毒（EBV）和巨细胞病毒（CMV），以粘膜为靶点。CMV也可以从母亲垂直传播到婴儿，很少通过输血。人乳头瘤病毒（HPV）针对皮肤和粘膜，导致疣，并可能转化细胞，诱发癌症，如宫颈癌。

一些病毒，如西尼罗病毒、登革热病毒、半林病毒和齐卡病毒，可以通过昆虫媒介进入皮肤。

艾滋病毒和乙型肝炎病毒（HBV）通常通过性接触传播。艾滋病毒、HBV和丙型肝炎病毒（HCV）也可以通过输血或受污染的针头直接进入血液传染给人类。 

大多数人类病毒只在某些靶组织中复制，主要由病毒受体分布的决定。许多病毒使用两种受体，如CD4共受体和趋化因子受体CCR5在HIVT细胞上的表达。 

在附着到细胞受体后，病毒可能与细胞膜融合或内吞，然后通过与囊泡膜（包膜病毒，如HSV和HIV）融合进入细胞质或细胞核，或在细胞质中一次跨细胞膜或诱导内吞囊泡裂解（无核病毒，如Norwalk病毒和脊髓灰质炎病毒）。 

然后，病毒利用宿主细胞机制和专门的病毒编码蛋白在细胞内快速复制。一旦它们在细胞内繁殖，许多病毒就会诱导细胞溶解，以促进新的传染性病毒（例如，痘病毒、脊髓灰质炎病毒和疱疹病毒）的释放。

在细胞不死亡的情况下，其他病毒通过细胞膜从受感染的细胞中释放出来（例如艾滋病毒和流感病毒）。然而，病毒进入人体后，会遇到许多先天防御，并激活适应性免疫。

通过疫苗，成功利用这些防御手段，仍然是战胜许多病毒感传染疾病的核心方法，特别是那些导致慢性感染的病毒，如HIV和HCV.

天然免疫

病毒感染引起宿主广泛的防御机制，先天防御可以阻止或抑制初期感染，保护细胞免受感染，或消灭病毒感染的细胞。

先天机制早在适应性免疫的效应变得活跃之前就已出现，但它们对于通过激发促进免疫细胞活化的炎症，来启动适应性免疫是至关重要的。

先天免疫防御是通过模式识别受体（PRRS）启动的，它识别病原体相关分子模式（PAMP），包括Toll样受体（TLR）家族的跨膜受体、两个细胞内受体家族（NOD样受体（NLRs）和RIG-I样解旋酶（RLHs）），以及黑色素瘤-2（AIM2）中缺失的传感器分子。
此外，环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸合成酶cGAS、DDX41、IFI16和z-DNA结合蛋白1（ZBP1）分子可以感知细胞质DNA。

这些细胞传感器促进IL-1，IL-18、I型（α/β)-IFN）、干扰基因和炎症细胞因子及趋化因子的表达。TLRs是由许多细胞表达的细胞表面或内小体膜结合蛋白，包括树突状细胞（DCS）、巨噬细胞、淋巴细胞和实质细胞。

在大多数细胞类型中，TLRs的表达在很大程度上是可诱导的，一些（TLR7/8/9）在专门的浆细胞样DCS高水平上表达，以快速产生IFN。

不同的TLR分子识别特定的病毒产物，如单链和双链RNA（TLR3和TLR7/8）或双链DNA（TLR9），如下图：

视黄酸诱导基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相关基因（MDA-5）介导病毒核酸的细胞质识别。这些激活线粒体抗病毒信号（MAVS）,以刺激干扰素-I生成,并激活炎症小体，而炎症小体是促进caspase的激活,并诱导促炎症的IL-1β和IL-18产生的分子复合物。

NLRPs是PAMPS的第二类胞浆传感器，通过适配器蛋白ASC激活炎症小体。这些包括NLR P（或NALP）、NOD和IPAF/NAIP受体。有三种主要的炎症体参与了抗病毒免疫：NLRP3炎症体、RIG-I炎症体和AIM2炎症体。先天防御系统由多种细胞成分和许多特殊蛋白质组成。已知和研究得最多的抗病毒蛋白是α/βIFNs，他们通过I型IFN受体发挥作用，并引起100多种基因变化。这种“抗病毒状态”的后果之一是抑制细胞蛋白质合成和防止病毒复制。

多个白细胞亚群参与先天防御，包括巨噬细胞、DCS、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T细胞（NKT细胞）和γδT细胞。此外，组织细胞，包括成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞，通过产生先天细胞因子，包括IFN-I和IL-1，表达PRRS并对病毒感染作出反应。INF-I是先天免疫系统和适应性免疫系统之间的关键联系通过激活DCS和T细胞，以及保护T细胞免受NK细胞介导的攻击。干扰素-I还能激活NK细胞并诱导其他促进NK反应的细胞因子，如IFN-γ和IL-12。NK细胞产生促炎细胞因子，可以杀死感染细胞并与DCS相互作用，是抵御病毒的重要组成部分。