工艺开发和在线控制带来的便捷：未来化学合成（一）

背景介绍

近年来，新兴的反应数据采集、处理和控制技术已开始将制药工艺开发转化为日益丰富的科学数据领域。制药企业开始采用 “工业4.0” 的方法，通过模拟在质量、安全、成本效益和可持续性方面，系统集成和大型数据分析是实现自动化和智能化的关键因素。充分利用这些技术进步进行工艺开发和过程在线控制可以显著提高化学品生产的速度和可靠性。

制药监管机构zui近推出了“质量源于设计”（QbD）计划，鼓励制造商在充分了解反应的基础上设计和控制工艺。该计划的关键是实时获取化学工艺开发的数据，通过过程分析技术（PAT）进行过程监测。

制药行业目前正在从活性药物成分（API）的传统的批量生产向连续加工转变。FDAzui近的审查强调了PAT在连续流技术中的重要作用。PAT在连续流动系统中实现过程控制工艺优化，例如在实验设计（DoE）中，通过自动化优化动力学模型和参数估计来指导药物发现程序。

最常用的实时在线PAT工具有UV/VIS、拉曼、红外、和核磁共振。它们的使用变得越来越流行，部分原因是增加了商用台式装置。此外在连续流动平台内可使用高效/超高效液相色谱（HPLC/UPLC）和GC等综合色谱分析技术。

在学术和工厂实验室内，离线分析技术仍然是司空见惯的。在这些情况下，样品制备浪费时间，分析样品并不总能表现当时反应性能。与仅使用离线分析的情况相比，使用实时分析的过程，数据将更快、更可靠的用于过程优化。

实例表明，目前在连续流程系统中集成单个在线分析仪器，用于分析一步反应已有很多良好的案例。而且，连续流化学的一个关键好处是能够在不需要人工干预的情况下，在集成连续流系统内执行复杂的多级转换，可以达到将不同的反应器模块和分析方法结合到一个完整的一体化连续过程中。

欧洲连续流大咖的最新成果

2019年4月08日，欧洲著名连续流专家C. Oliver Kappe教授研究小组的一项成果发表在Reaction Chemistry & Engineering期刊上（DOI: 10.1039 / C9RE 00087A ）。该文章以在线分析与连续流化学相结合，构建了有利于工业4.0的未来实验室如图1b所示，并以化合物丙酸叔丁酯在该体系下合成β-羟基丁酸酯类产物为例进行了说明。如图1a所示。

图1.  a）反应方案显示丙酸叔丁酯1的去质子化，其与醛亲电子试剂3的反应，然后骤冷，得到醛醇产物5；b）本研究中使用的zui终反应装置示意图，显示泵，传感器（T =温度传感器; P =压力传感器）和PAT仪器的位置，以及它们与LabVision控制系统的连接（黑色虚线=电信号连接线，蓝色虚线=循环换热介质路线）。

结果与讨论：

第一步是通过用二异丙基氨基锂（LDA）去质子化丙酸叔丁酯1来生成烯醇化物2（图1a）。然后烯醇化物2与4-氟苯jia醛3反应生成金属化的中间体4. 随后用水原位淬灭得到所需产物5. 这类化学物质广泛用于靶向合成相关药物。

整个系统包括连续流反应器，四个进料泵，进料溶液包括：

1. 0.4M底物1和内标（联苯）在THF中的溶液

2. 0.44M LDA在THF中的溶液

3. 0.48M 4-氟苯jia醛3在THF中的溶液，

4. 水

首先将基质1和LDA溶液混合以在1#反应片中形成烯醇化物2，停留时间为约5秒。随后，将醛3溶液引入2#反应片中，在骤冷之前再反应80秒。骤冷的停留时间相当于约18秒。

将来自1#反应模块的流出物通过IR流通池进行在线IR分析。然后使反应混合物通过在线流动池（0.8mL内部体积），用台式NMR光谱仪（Spinsolve Ultra 43MHz，Magritek）监测。然后引入水以淬灭反应混合物并收集出口混合物。在引入水之后在线进行UPLC分析并通过对分馏的反应器输出进行取样来离线。在在线分析的情况下，将工艺流出的样品转移，然后用H2O / MeCN稀释。

随后，将6号通阀（2.6μL注射体积）注入等分试样的稀释流到LC柱上。连续流量设置中的泵和传感器连接到HiTec Zang LabManager单元，并由LabVision软件控制。

结果得到图2，IR分析图，图3，NMR，图4，UPLC分析图，可以在反应的不同阶段通过仪器实时监测反应及时观察到过程的化学反应和生产。