原文：
Phosphoproteomics Reveals the GSK3-PDX1 Axis as a Key Pathogenic Signaling Node in Diabetic Islets
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.02.012
不知大家还记得否？去年小编曾报道了一篇Science的重磅文章，由来自德国马普生物化学研究所Matthias Mann团队，利用磷酸化组发现了阿片类药物副作用机制（最新Science重磅：磷酸化组学揭秘阿片类药物副作用潜在机制）。
仅过半年多时间，该研究团队马不停蹄地又发表了一篇力作。最近，该团队在Cell Metabolism期刊上发表了题为“Phosphoproteomics Reveals the GSK3-PDX1 Axis as a Key Pathogenic Signaling Node in Diabetic Islets”的研究，通过磷酸化蛋白质组、蛋白质组学技术，揭示GSK3-PDX1轴是胰岛糖尿病致病关键信号节点。
可见，磷酸化修饰组已成为寻找医药研究领域机制探索的重要技术手段。
研究背景
糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合征,伴随很多合并症和并发症，其中90%是2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus，T2DM)。2型糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，其发病机理为胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌缺陷，或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗和肝脏葡萄糖产生增加。
越来越多的研究表明，胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病发病的中心环节。然而目前胰岛β细胞功能紊乱具体分子机制仍不完全清楚。因此，系统性了解β细胞功能紊乱机制将有助于对于糖尿病的治疗和预防。
此前，利用转录组、蛋白组研究2型糖尿病发病机制已有诸多报道，但是从磷酸化角度发现关键调控信号通路的报道却不多。磷酸化是调控胰岛分泌重要机制，因此，从整体磷酸化水平研究胰岛素分泌的调节机制有着十分重要的意义。
研究材料
正常小鼠（C57BLKS-Leprdb/+）和糖尿病小鼠（C57BLKS-Leprdb）胰岛组织；
研究结果
01、磷酸化组、蛋白质组
分析正常、糖尿病小鼠模型的蛋白修饰变化
研究人员首先对正常小鼠和糖尿病小鼠的胰岛开展了label free蛋白质组和磷酸化蛋白质组学的分析。结果共定量到6552个蛋白，超过14000个不同的磷酸化位点。
蛋白质组和磷酸化蛋白质组的PCA分析显示，根据其不同糖尿病状态明显的将胰岛分为两群（图1B、C）。在糖尿病组（db/db小鼠）中，上调表达的蛋白质显著富集于炎症过程，而参与胰岛素分泌的关键蛋白质显著下调表达（图1D、E）。此外，db/db组几乎所有mTOR/S6K底物磷酸化水平增加。
图1. 研究技术路线