rdrp是什么酶

　　2月4日，来自美国生物公司吉利德的药物瑞德西韦（Remdesivir）抵达中国，将由中日友好医院呼吸与危重医学科主任曹彬教授牵头对武汉270名患者进行临床试验，以便进一步确定其对2019-nCoV的功效。

　　本文对瑞德西韦化合物及其作用位点RDRP酶进行相关分析，并附上了瑞德西韦化合物用于治疗冠状病毒的ZLWO2017049060里面涵盖的化合物结构式表单，供诸位研究人员和知识产权检索人员参考。

　　●病毒序列暂无太多位点变异 ●

　　2019-nCov，这一串看起来毫无关联的数字和字母组合在一起就是引起2019年末至2020年初此次疫情的罪魁祸首。2020年1月11日，上海复旦大学生物医学研究院与复旦大学附属上海公共卫生临床中心张永振教授研究团队第一时间公开了该病毒的全基因组序列，随后来自中国疾病预防控制中心、武汉病毒学研究所和中国医学科学院的5个额外2019-nCoV序列也提交至GSAID数据库以供全球科研工作者进行相关分析。

　　现共有43个数据递交单位交付的92个病毒株共97条病毒序列在国家生物信息中心（CNCB）/国家基因组科学数据中心（NGDC）公开（https://bigd.big.ac.cn/ncov#progress），从上传序列上看，2019-nCoV同SARS-Cov和Bat-SL-CoVZC45这两个已知冠状病毒的整体序列相似度分别达80.12%和88.17%，而根据最新研究（中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队发表于Nature的最新报道），该种病毒同来源自云南的蝙蝠SARS相关病毒样本（BetaCoV/bat/Yunnan/RaTG13/2013）同源性更高，可达96.16%，并且再次明确2019-nCov的受体同SARS-Cov一致，均为ACE2。

　　采集自不同样本的2019-nCov菌株之间相似度较高，均在99.9%以上，可见截止到现在我们所采样获得的病毒基因序列间尚未产生太多位点的变异。

Figure 1. 不同样本间基因序列的相似度比对

　　“人民的希望”

　　●瑞德西韦化合物ZL布局 ●

　　2019-nCoV作为RNA病毒，本身具有繁殖速率高、可变性强等特点，导致针对其的特效药物及疫苗的研发缓慢。如何尽快地控制疫情寻找相关的治疗方案，“老药新用”是最为快捷方便的途径，特别是从已经完成临床试验或者上市药物中筛选到具有抗2019-nCoV病毒，治疗新型冠状病毒肺炎NCP的功能产品。2月4日，来自美国生物公司吉利德的药物瑞德西韦（Remdesivir）抵达中国，将由中日友好医院呼吸与危重医学科主任曹彬教授牵头对武汉270名患者进行临床试验，以便进一步确定其对2019-nCoV的功效。

　　瑞德西韦是吉利德公司在研发代号为GS-441524的抗RNA病毒小分子化合物上进一步反应生成。GS-441524是核苷类似物，以“竞争性抑制剂”的角色扰乱病毒复制过程。而在此基础上产生的瑞德西韦为嘌呤核苷酸前体药物，原研发目的在于治疗埃博拉病毒感染，其作用机制在于形成活性三磷酸形式同ATP竞争从而抑制RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-Dependent RNA polymerase，RDRP）活性。

　　通过CAS号1809249-37-3或者直接以Remdesivir名称在Patbase的Chemical Explore内进行确定结构查询（不限定其手性结构），将获得所有可能性结构进行ZL检索，可发现吉利德自2011年起就该化合物结构在全球范围内（涉及48个国家）共申请166篇相关ZL分布于7个ZL家族中，其中仅有3个ZL家族中含有授权ZL。

Figure 2. 以Remdesivir化学结构进行检索，

包含检索其不同手性结构的化合物

　　从下图可见，吉利德于2011年起对瑞德西韦化合物进行ZL申请，在2015年达到高峰期，当年申请相关ZL57件，第二个高峰期则在2018年，即埃博拉疫情发生时期。相信在此次疫情之后，对于瑞德西韦在新冠病毒的治疗用途方面会有更多的ZL进行申请。

Figure 3. (A) 吉利德公司就这一化合物进行ZL申请的年份分布

（B）瑞德西韦化合物2010年至2020年ZL申请及授权状况

（C）相关ZL申请、优先权、授权等的时间跨度

　　这7个ZL家族分别从化合物本身、制备方法、治疗用途、晶型等方面对瑞德西韦化合物进行保护。最早对于化合物结构进行公开的ZL应该为WO2012012776（WO2011US45102），其对应的中国同族ZL为CN103052631（CN201180035776）。这篇ZL提供了用于通过施用式（I）的核苷、其核苷磷酸盐或酯和前药来治疗副黏病毒科病毒感染的方法。在该族ZL中，该化合物结构式如图三所示出现在权利要求13中。

Figure 4. 瑞德西韦化合物在ZL中出现位置

　　随后，吉利德于2015年就该化合物申请了制备用于治疗丝状病毒科（Filoviridae）病毒感染的化合物和药物组合物的方法（WO2016069826），并在其中指出所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗马尔堡病毒、埃博拉病毒和弯曲病毒。该化合物结构也出现在其对应的同族ZL的实施例中。随后于2016年和2017年分别申请了瑞德西韦对不同病毒感染的治疗方法。

　　2016年申请该化合物在治疗沙粒病毒科（Arenaviridaea）和冠状病毒科感染的相关ZL（WO2017049060），在该ZL的权利要求中列举了化合物通式，并在权利要求64-74中描述了该化合物对冠状病毒，包括SARS, MERS, 229E, NL63, OC43以及HKUI病毒的治疗。2017年申请了该化合物在治疗黄病毒科病毒感染的方法（WO2017184668）.

Figure 5. WO17049060ZL中关于冠状病毒治疗相关的权利要求及化合物结构式

　　现该族ZL在中、美、日、韩的法律状态如图所示，其在美国已授权，在日本和韩国处于无效状态，中国相关ZL处于公开阶段。

Figure 6. ZL族在中美日韩的法律状态情况

　　除此之外，吉利德公司还于2018年申请保护瑞德西韦化合物的新型盐和结晶形式（WO2018204198），并于同年申请了组合物（瑞德西韦化合物、环糊精以及可选择的pH调节剂）ZL，用于治疗病毒感染（WO2019014247）,瑞德西韦化合物结构在上述两件ZL中均在独立权利要求中出现。

Figure 7. 瑞德西韦结构出现在两篇ZL的独立权利要求中