基于结构的药物设计打开通向表观遗传学靶点的大门

　　美国签署新处方药使用者费用法案

　　推动FDA改革

　　经过数月的广泛讨论以及随后的立法者之间的紧密磋商，美国众议院和参议院日前通过了《2012年美国食品和药物管理局安全及创新法案》(FDASIA)，即第V期《处方药使用者费用法案》(PDUFA V)。

　　在两党的广泛支持下，美国总统奥巴马签署FDASIA。产业界对此项法律表示广泛的欢迎，认为在以下几方面有重大改进：1.FDASIA授权FDA 以使用者费用方式向企业收取60亿美元来补充FDA预算，用于支持其加快医疗产品和器械的审查;2.将FDA的审查范围扩展到生物仿制药，使FDA有权开展生物仿制药审查并批准其上市;3.提出FDA通过增加透明度、科学对话、推进监管科学和强化上市后审查等方法，加强对创新型新疗法的开发和审查;4.改进FDA的快速审批通道;5.提出促进孤儿药产品开发的多项条款，包括出资培训此类药物的审查人员以及支持优先审查孤儿药;6.包含有关药物遗传学和生物标记物开发疗法的规定。

　　但也有一些人员提出如下质疑：1.新法律只是授权FDA向一个“风险利益网络”努力发展，但没有设置具体的完成日期，其他比较具有挑战性的条款也是如此;2.孤儿药相关条款未来实施情况留有疑问，而要实现该类产品的加快开发和审查，前提是FDA对这类产品的风险利益分析更加透明，这样才能保证FDA 对药物的监管决策更科学和具有可预测性。

　　基于结构的药物设计：打开通向表观遗传学靶点的大门

　　表观遗传学调控是一个动态、可逆的形成正常或疾病状态的细胞表型的过程。在分子水平，表观遗传调控包括各个层次的DNA和含有DNA的蛋白(如组蛋白)的共价修饰。通过组蛋白乙酰化和甲基化来介导表观遗传学信号传导的关键蛋白家族，包括组蛋白脱乙酰基酶、蛋白甲基转移酶、赖氨酸脱甲基酶等。这些蛋白家族成为新兴的潜在药物靶点。

　　组蛋白脱甲基酶的jumonji(JMJ)家族都参与了发育过程的转录调控。然而，由于缺乏jumonji组蛋白脱甲基酶的选择抑制因子而阻碍了该领域的发展。前不久，有科学家使用基于结构的方法构建了H3K27me3(组蛋白3上的三甲基赖氨酸27)脱甲基的首个特定的小分子抑制剂，打开了通向表观遗传学靶点的大门。

　　jumonji结构域3(JMJD3)对H3K27me3有高度特异性。为进一步研究其原因，研究人员首先确定了在辅助因子类似物存在的情况下，JMJD3与组蛋白肽链复合物的高分辨率晶体结构，发现特定的组蛋白肽残基对JMJD3的特异性和识别是至关重要的。研究人员进一步发现，为了形成复合物，H3肽链的R26残基直接与JMJD3的氨基酸残基E1244和D1333结合，其中H3的P30残基对于脱甲基酶的活性至关重要，JMJD3的氨基酸残基E1244、R1246、D1333和P1388对底物识别是至关重要的。

　　利用对这些结构的认识，研究人员优化了一系列从葛兰素史克公司化合物库中筛选出来的弱活性线索分子，其中的先导化合物之一是GSK-J1与人类 JMJD3共结晶。这表明，GSK-J1与催化性金属之间的二齿相互作用对于酶抑制是至关重要的，GSK-J1具有新的参与金属阳离子运动的结合机制。

　　进一步的研究表明，GSK-J1对于JMJD3和JMJ家族的UTX(X染色体上广泛转录的三四氨基酸重复基因)是有选择性的，可以有选择性地结合整个细胞内的全长JMJD3和UTX，而且不抑制其他染色质修饰酶或蛋白激酶。

　　由于GSK-J1高极性的羧基限制其细胞通透性，研究人员设计了一个也具有细胞活性的乙基酯前体药物(称为GSK-J4)，用GSK-J4来探测 H3K27me3脱甲基的结果。在人原发性巨噬细胞中，GSK-J4抑制脂多糖诱导的细胞因子产生，包括促炎性肿瘤坏死因子(TNF)。此外，GSK- J4阻止了脂多糖诱导的与TNG的转录起点相关的H3K27me3丢失，阻止RNA聚合酶II的召集。最终，GSK-J4阻止了类风湿关节炎患者的巨噬细胞产生TNF。GSK-J1和GSK-J4等H3K27脱甲基酶的抑制剂可以成为潜在的候选新药。(熊燕)

　　欧盟拟改革临床试验管理体系

　　复兴临床研究竞争力

　　欧盟拟对现行的临床试验管理体系进行深入改革，实施新的临床试验管理法规，以取代备受指责的现有欧盟临床试验指令。

　　欧盟现行的临床试验指令诞生于2000年，并被赋予一个重大使命：对所有欧盟成员国的临床研究进行统一规范。但结果证明，现行的临床试验指令未达到预期目标，而医学研究人员对其所产生的负面影响已抱怨数年之久。欧盟委员会已经推出临床试验管理改革计划。来自学术界和产业界的研究人员对这项计划表示欢迎，但指出需要重点解决那些可能阻碍欧盟临床试验复兴的关键细节。

　　多项研究证实，现有的临床试验指令不仅没有统一协调欧盟成员国的临床试验管理，还带来了令人窒息的官僚主义，并误导人们，使他们认为欧盟并不是一个进行临床试验的理想地方，具体表现在：1.目前的临床试验管理体系需要大量的文书工作，给跨国临床试验带来困难，延长了试验的启动并增加了额外费用，由此导致英国的新启动临床试验数量逐年下降，2007~2011年，在欧盟开展的临床试验数量减少了25%。2.在现行制度下，研究人员必须分别向临床试验所在的各会员国提交申请，由于不同国家评估临床申请的步调不同，往往导致临床试验延误。

　　针对第二个问题，欧盟草拟的新临床试验管理法规提出，建立一个统一的门户网站，允许在多个欧盟成员国内通过该网站一次性提交临床试验申请。新的一站式申请提交将使跨国临床试验更容易启动，这在开发孤儿药时显得尤其重要，因为要获得足够的受试者数量，需要在许多国家进行志愿者招募。

　　此外，尽管对新的临床试验法规持普遍的乐观态度，但评论家仍有如下担忧：1.欧盟委员会将直接建立集中的申请提交系统并对其进行维护运行，而不是委托给欧洲药品管理局，这可能导致成本上升、体系更加复杂;2.新法规允许临床试验申办者选择具体由哪个国家来主导其临床试验申请评价，这可能会导致一些权威机构负担过重;3.欧盟重塑临床试验监管应该有更加长远的目标，应将目前的临床试验申请的科学问题与伦理问题分开审查(两个系统)合起来，实施综合的评价过程，目前荷兰已在实施。

　　新的临床试验法规需要获得欧盟各成员国政府和欧洲议会的批准，预计在2014年前完成，并在2016年之前得以实施。