高福团队证明了一种抗体可同时靶向多种致命的黄病毒

　　目前尚无批准的黄病毒疗法，抗黄病毒疫苗的开发可能会受到抗体依赖性增强（ADE）的破坏。黄病毒非结构蛋白1（NS1）是一种有前途的疫苗抗原，具有较低的ADE风险，但尚未作为广谱治疗性抗体靶标进行研究。

　　2021年1月8日，澳大利亚昆士兰大学Daniel Watterson，Paul R. Young及中国科学院微生物研究所高福，施一共同通讯在Science 在线发表题为“A broadly protective antibody that targets the flavivirus NS1 protein”的研究论文，该研究通过抗体1G5.3与来自登革热和寨卡病毒的NS1蛋白的共结晶，提供了NS1抗体交叉反应的结构基础。1G5.3抗体可阻断与疾病相关的细胞系中多黄病毒NS1介导的细胞通透性，并且1G5.3的治疗应用可降低病毒血症并提高登革热，寨卡病毒和西尼罗河病毒小鼠模型的存活率。最后，该研究证明1G5.3保护独立于效应子功能，将1G5.3表位确定为广谱抗病毒发展的关键位点。

　　另外，2021年1月8日，美国加利福尼亚大学伯克利分校Eva Harris及密歇根大学Janet L. Smith共同通讯在Science 在线发表题为“Structural basis for antibody inhibition of flavivirus NS1–triggered endothelial dysfunction”的研究论文，该研究展示了与黄病毒交叉反应的NS1特异性单克隆抗体2B7复合的全长登革热病毒NS1的三个晶体结构，其分辨率为2.89至3.96埃。这些结构揭示了保护机制，通过该保护机制，NS1的两个域同时被拮抗。NS1翼域介导细胞结合，而β梯触发下游事件，这是登革热，寨卡病毒和西尼罗河病毒NS1介导的内皮功能障碍所必需的。这些观察为2B7对NS1诱导的病理学的保护提供了解释，并证明了一种抗体治疗多种黄病毒感染的潜力。

　　黄病毒是一大堆正链RNA病毒，包括许多重要的人类病原体，例如登革热病毒（DENV），寨卡病毒（ZIKV），西尼罗河病毒（WNV），日本脑炎病毒（JEV）和黄热病毒（ YFV）。这些虫媒病毒通过被感染的节肢动物载体叮咬传播，会在人类中引起一系列严重的疾病，并伴有包括出血，神经病理和死亡在内的多种症状。没有可用于治疗的靶向抗病毒药，疫苗的使用仅限于几种特定的黄病毒，包括YFV，JEV和针对DENV的限制使用。

　　直到最近，黄病毒疫苗和免疫治疗发展的主要焦点一直是病毒粒子表面包膜蛋白（E）。但是，E反应性抗体提供的保护范围有限，目前同类最佳的抗体只能针对部分重要的人类黄病毒（包括DENV和ZIKV）提供保护，而不能针对WNV或JEV血清群提供保护。至关重要的是，已证明针对E蛋白的交叉反应性但中和性差的抗体是DENV感染和疫苗接种后导致抗体依赖性增强（ADE）的原因，对安全有效的广泛抗体的开发提出了重大挑战。

　　疫苗开发的另一个靶标是黄病毒非结构蛋白1（NS1）。NS1是黄病毒发病机理的关键驱动因素，通过直接诱导免疫功能引起的内皮功能障碍和促炎细胞因子发挥作用。NS1从受感染的细胞中分泌出来，并在受感染患者的血液中以高水平循环，为基于抗体的NS1介导的功能阻断提供了可治疗的靶点。NS1抗体的被动转移可针对一系列黄病毒提供体内保护。已显示病毒特异性NS1单克隆抗体（mAb）在体内具有保护性，包括DENV mAb 33D2和1H7.4，ZIKV mAb AA12和WNV mAb 14NS1和16NS1。此外，在包括DENV和ZIKV在内的多种黄病毒模型中，接种过NS1疫苗的小鼠受到了致命病毒攻击的保护。与那些靶向组成病毒粒子的蛋白质的抗体不同，尚未发现NS1特异性抗体具有ADE风险。

　　尽管这些特征将NS1标记为疫苗和治疗开发的主要靶标，但支撑保护性抗体识别的结构细节仍然未知。 该研究通过抗体1G5.3与来自登革热和寨卡病毒的NS1蛋白的共结晶，提供了NS1抗体交叉反应的结构基础。1G5.3抗体可阻断与疾病相关的细胞系中多黄病毒NS1介导的细胞通透性，并且1G5.3的治疗应用可降低病毒血症并提高登革热，寨卡病毒和西尼罗河病毒小鼠模型的存活率。最后，该研究证明1G5.3保护独立于效应子功能，将1G5.3表位确定为广谱抗病毒发展的关键位点。