免疫疗法代表了癌症治疗方法的重大飞跃，但是仍有部分患者因药物有效率低无法得到有效的治疗。合适的临床前药效研究模型，可以加速免疫药物研发和开发新型治疗组合，最大程度减少临床试验失败。基因人源化小鼠和免疫系统人源化小鼠可谓啮齿动物界的“两大神兽”，深受药物研究者的青睐。为了更大限度的模拟人体疾病与免疫系统的相互作用，研究者在免疫缺陷小鼠体内移植入人造血干细胞或功能性的淋巴细胞,使其具有人的免疫功能，称为免疫系统人源化小鼠/免疫系统重建小鼠。它在肿瘤免疫治疗药物的研发与临床前评估方面也颇有前景。
免疫系统人源化小鼠模型分类
依据人免疫系统重建的方法，将免疫系统人源化小鼠模型分为三类：Hu-PBL(human peripheral blood lymphocyte)/Hu-PBMC(human peripheral blood mononuclear cell）、Hu-CD34+HSC( human hematopoietic stem cell )和Hu-BLT(human bone marrow, liver and thymus )小鼠模型，表1[1]展示不同小鼠模型构建方法及特点。
表1 不同免疫系统人源化小鼠模型的特点
注：Hu-PBL：人外周血淋巴细胞；Hu-PBL/PBMC：人外周血单核细胞；Hu-Hu-CD34+HSC：人造血干细胞；Hu-BLT：人骨髓、肝脏、胸腺；GVHD：移植物抗宿主病
图1.不同免疫重建模型构建方法示意图[2]
免疫系统人源化小鼠模型在肿瘤免疫治疗中的应用
免疫系统人源化小鼠模型在免疫治疗和免疫研究中，特别是在肿瘤治疗上有重要作用，能够研究人免疫细胞介导的人体组织免疫排斥，评估药物的治疗潜力，也可以针对患者肿瘤提供治疗方案预测。多种新型疗法如细胞治疗、免疫检查点抑制剂治疗以及与其他免疫疗法组合等，都可以此作为临床前评价模型。
应用于细胞治疗药物的药效和早期毒性评估
1）CAR-T治疗中的应用
CAR-T疗法是应用患者自身的T淋巴细胞，经嵌合抗原受体修饰，体外扩增后再次回输入患者体内，从而识别并攻击自身的肿瘤细胞。2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首项针对B细胞急性淋巴母细胞性白血病的CAR-T治疗，但是CAR-T在实体肿瘤的治疗中应用较少。目前免疫系统人源化小鼠模型已应用于各种CAR设计的抗肿瘤药效评估。
图2. CAR-T细胞治疗在免疫系统人源化肿瘤小鼠模型的临床前评估[3]
Daniel Abate-Daga等利用Hu-PBL模型评估 PSCA CAR-T细胞药效（图3），表明对胰腺癌患者有治疗潜力。2020年 Precigen公司在AACR年会上公布了PRGN-3005 UltraCAR-TTM的临床前结果，其对SK-OV-3卵巢癌模型有明显的特异性抗肿瘤作用。
图3. PSCA CARs 有效治疗建立的肿瘤模型[4]
除此之外，免疫系统人源化小鼠还能对CAR-T细胞的部分毒性提供提示。Richman等试图引入抗GD2 scFv单点突变，以增加抗GD2
CAR-T细胞的效力。其在免疫系统人源化小鼠中显示出对人神经母细胞瘤的抗肿瘤活性增强，但肿瘤缩小更多的小鼠出现了重度脑毒性，在大脑中发现了CAR-T细胞强烈浸润出现，提示这一突变可能会引起安全问题[5]。
2）NK细胞治疗中的应用
NK细胞治疗以非特异性方式杀伤靶细胞，不具有诱导GVHD的风险，CAR-NK细胞可以提高其功能，诱导细胞因子风暴的风险较低，也在肿瘤治疗中显示出独特优势[3]。
Neuroblastoma
Model.Liu等分离脐带血来源的NK细胞，经CAR转导（编码抗CD19、IL-15（NK细胞持久性的关键细胞因子）和iC9自杀基因），利用免疫系统人源化小鼠评估发现其对Raji淋巴瘤具有较强的抗肿瘤效果；且在CAR-NK细胞具有毒性的情况下，能够通过激活自杀基因快速消除体内的CAR-NK细胞。该药物正在进行临床实验（NCT03690310）[6]。