《自然》2020年十大科学发现解读

2020年12月14日，Nature公布了其评选出的2020年十大科学发现，其中包括：冷冻电镜突破、压力导致白发的原因、南级臭氧法逐渐恢复、银河系中的快速射电暴等。这十大科学发现中，有2篇论文发表于Science杂志，其余12篇均发表在Nature杂志上。为了让广大读者更深入地了解这十大科学发现的重大意义，《中国科学基金》编辑部特邀相关领域的知名专家对其进行深入解读，以更广泛、有效地向社会公众传播科学发展前沿与最新进展，给我国广大科技工作者以更多启迪与借鉴。

1 打破物质—反物质镜像对称性

T2K合作组报告，他们可能发现了轻子违反“粒子—反粒子镜像对称性”（也称为CP对称性）。轻子CP破坏可以通过中微子来寻找。中微子共有三种“味道”，由它们所对应的带电轻子（电子、缪子、陶子）决定。它们能在飞行中从一种味道变为另一种。如果CP对称性守恒，从缪子中微子到电子中微子转换的振荡概率，将与从缪子反中微子到电子反中微子转换的概率相同。在T2K实验中，中微子（或反中微子）穿过地球，飞行295公里，然后被日本神冈实验室的地下探测器探测到。实验测量了缪子中微子到电子中微子转换及其反中微子转换的振荡概率，结果在95％的置信水平下排除了CP守恒。这可能是我们第一次发现宇宙中物质—反物质不对称性起源的迹象。

专家点评：

曹 俊 中国科学院高能物理研究所研究员、副所长。从事中微子实验物理及探测技术研究。自2003年起参加大亚湾反应堆中微子实验，先后负责物理、软件和中心探测器，领导物理分析发现新的中微子振荡，现任大亚湾合作组共同发言人。江门中微子实验的提出者之一，任合作组副发言人。获国家自然科学一等奖等奖项。

宇宙起源于138亿年前的一次大爆炸。关于宇宙起源和演化，迄今我们有许多坚实的证据和结论，但同时也有很多未解之谜，其中一个就是“物质反物质不对称性”，或者称为“反物质消失之谜”。

在宇宙诞生的极早期，能量转化为物质，根据粒子物理理论，正、反物质粒子应该成对产生，是一样多的。但我们现在的宇宙中，跟正物质相比，反物质几乎可以忽略不计。一般相信，在宇宙诞生后约10-12次方秒发生了什么，导致了宇宙正反物质的不对称。1967年，前苏联“氢弹之父”萨哈洛夫（A.Sakharov）提出了形成宇宙正反物质不对称的三个条件：存在重子数不守恒过程、电荷对称性和电荷—宇称（CP）对称性破坏、偏离热平衡。这三个条件原则上在粒子物理标准模型中都可以得到满足，但具体发生机制还不清楚。

绝大多数粒子物理过程是CP对称性守恒的。在存在三代夸克的情况下，会出现CP不守恒的情况（2008年诺贝尔物理学奖）。美国和日本因此建造了Babar和Belle实验装置，测量了夸克中的CP不守恒情况。CP破坏效应的大小跟三个混合角以及CP相角都有关系。实验发现夸克的三个混合角都非常小，因此，总的CP破坏效应也很小，跟解释宇宙正反物质不对称性所需要的效应相比，小了一百万倍。二十年前发现的中微子振荡现象（2015年诺贝尔物理学奖）带来了新的希望。中微子振荡也会带来CP不守恒，日本超级神冈实验、加拿大萨德伯里实验、中国大亚湾实验分别测出了中微子的三个混合角，都远远大于夸克中的混合角。这样，假如中微子的CP相角也很大，就可以产生大的正反物质不对称性，这个机制被称为轻子生成机制，是目前看来最自然的解释宇宙反物质消失之谜的机制。

T2K实验利用日本散裂中子源的加速器产生缪中微子束流，射向295公里外重达5万吨的超级神冈中微子探测器。在飞行过程中，有一小部分缪中微子会自发地转变成电子中微子，即中微子振荡。改变束流上聚焦磁铁的电流方向，可以分别产生中微子或者反中微子束流。如果CP破坏不为零，正、反中微子的振荡几率将不同，这样可以直接观测到中微子振荡引起的正反物质不对称性。

2011年，刚投入运行的T2K实验首次观测到了缪中微子转化为电子中微子的迹象，说明中微子混合角θ13可能很大。但不幸的是，当年日本“3·11”大地震损坏了它的加速器，无法得到确定的结果。次年3月，中国大亚湾实验率先发现了跟θ13关联的第3种中微子振荡模式。2014年，T2K的数据量达到了2011年的4.6倍，也得到了θ13不为零的确定性结果。更有意思的是，T2K与大亚湾测量中微子振荡的物理原理和方法都不相同，跟反应堆中微子实验（主要是大亚湾）测得的精确的θ13值结合后，T2K在同一篇论文中首次表现出了对CP破坏的探测潜力。其后几年，T2K数次发表CP破坏的测量结果。2020年，T2K在Nature上发表结果，采用的数据量达到了2011年的20倍，其中一半是中微子数据，一半是反中微子数据。通过比较正、反中微子振荡，得到在95％的置信水平下CP不守恒，且倾向于CP相角很大。这可能是我们第一次发现宇宙中正、反物质不对称性起源的迹象。

T2K实验计划运行到2026年，其数据量还将加倍，如果幸运的话，也许能得到CP不守恒的关键证据（即达到99.7%的置信水平）。

不过，更可靠、更精确的测量需要下一代中微子实验。正在建设中的下一代中微子实验有中国的江门中微子实验（JUNO），美国的沙丘实验（DUNE）和日本的顶级神冈实验（Hyper-K）。江门中微子实验将利用从大亚湾实验积累的技术优势，主要采用反应堆中微子，主要目标是测量中微子质量顺序和精确测量三个振荡参数，不能测量CP破坏。加速器中微子实验DUNE和顶级神冈可以比较正、反中微子振荡的差异，从而测量CP破坏。在未来20年，我们应该能确定中微子CP破坏的大小，向理解宇宙起源跨出坚实的一步。

2 南极臭氧层逐渐恢复

20世纪80年代中期，科学家在南极上空发现了春季大气臭氧层空洞，这揭示了人类制造的臭氧消耗物质（ODSs）对大气层的威胁。位于海拔10到20公里处的南极臭氧层空洞还会影响南半球大气环流，进而影响地表的气候。最明显的一个影响是，夏季的高速气流开始向极地移动。高速气流是行星尺度的大气环流现象，地球上有数条环绕的高速气流带。1987年的《蒙特利尔议定书》及其随后的修正案禁止了臭氧消耗物质的生产和使用。因此，大气中臭氧消耗物质浓度正在下降，臭氧层已经出现初步的恢复迹象。Banerjee等人的研究指出，自臭氧层开始恢复以来，空洞相关的环流效应已经停止。以前曾有人注意到这种环流效应停止的趋势，但Banerjee等人首次正式将其归因于《蒙特利尔议定书》的影响。

专家点评：

田文寿 兰州大学教授，科技部重点领域创新团队负责人，国家“万人计划”科技创新领军人才，国家杰出青年科学基金获得者。主要从事平流层大气化学与气候相互作用以及平流层—对流层相互作用方面的研究，发表各类期刊论文120余篇。

20世纪70年代，Paul Crutzen、Mario Molina和Sherwood Rowland等人提出氮氧化物和人类排放的氯氟烃（CFCs）化合物会破坏臭氧层。1985年，英国科学家首次观测到了南极臭氧空洞，引发了广泛的社会关注，随后世界各国政府于1987年签署《蒙特利尔议定书》，对近100种能引起臭氧损耗的人造化学品的生产和消费做出了全球性的限制。目前南极臭氧总量已不再持续下降并开始缓慢恢复，而臭氧长期损耗引起的气候变化也在近年来出现了明显“停滞”，这是人类保护地球环境、积极干预气候变化的一个成功范例。为了表彰Paul Crutzen、Mario Molina和Sherwood Rowland的杰出贡献，他们于1995年被授予诺贝尔化学奖。

自从南极臭氧空洞被发现以来，大量学者研究了南极平流层臭氧损耗对对流层天气气候的潜在影响。南极臭氧损耗通过辐射冷却使得南极平流层极涡变冷变强，并通过平流层对流层耦合延伸到对流层，造成了自1980年以来南半球环状模的正趋势，进而对南半球高纬度乃至中低纬度地区的天气气候都产生了广泛的影响。在高纬度地区，南极臭氧损耗引起了南极大陆温度和降水的显著异常。在中低纬度地区，南极臭氧损耗造成哈德来环流圈展宽，南半球的副热带急流、雨带及干旱带向南极方向移动。观测和模式模拟均表明，南半球副热带急流的向极移动与副热带的变湿密切相关。此外，南极平流层臭氧损耗甚至会影响南半球海洋环流和海冰的变化。

近年来的研究表明，由于《蒙特利尔议定书》的实施，南极平流层臭氧自21世纪以来不再持续下降且开始缓慢恢复。2020年，Banerjee等人首次发现，南极平流层臭氧长期损耗导致的南半球气候变化趋势出现了“停滞”，甚至有微弱的“反转”趋势。Banerjee等人的研究结果提供了一个非常明确的信号，即人类可以通过国际合作积极影响地球气候。《蒙特利尔协定书》的实施使得与臭氧损耗有关的气候变化速率放缓，这是国际社会应对全球环境变化挑战的成功经验。这一研究结果也启示我们，限制危险化学物质的排放和改变商业惯例是减轻人类活动影响全球气候的有效方法之一。从这个意义上讲，这一研究成果入选Nature 2020年“十大科学突破”并不意外。此外，Banerjee等人的发现进一步为平流层的变化会影响到对流层的气候提供了非常重要的证据。

国内早期的研究曾利用卫星和台站观测的南极臭氧资料分析了南极地区尤其是中国中山站的臭氧变化特征，并评估了平流层氯、溴等卤化物和平流层温度对南极臭氧空洞的影响，这些研究揭开了国内学者对南极臭氧的研究序幕。1998年，中国科学院大气物理研究所开展了关于南极臭氧空洞气候效应的数值试验，指出南极平流层臭氧损耗不仅会影响南半球气候，也会影响到北半球,使全球气候产生明显变化。近些年，随着气候系统模式的发展和平流层大气研究逐步受到重视，越来越多的国内学者开始关注平流层臭氧变化及其气候效应。我国学者发现自21世纪初以来春季南极平流层开始出现显著的变暖趋势，这正是由于臭氧恢复造成的。此外，国内学者近些年还针对北极平流层臭氧的气候效应做了大量研究，指出北极平流层臭氧变化可以通过化学辐射动力耦合显著影响北半球的大气环流和降水。尽管国内学者在极地平流层臭氧变化及其气候效应方面取得了很多进展，但是相比国际上的同领域的相关研究，国内在这个领域研究的引领性和前瞻性还需要不断提升。

《蒙特利尔议定书》实施所带来的南极平流层臭氧恢复及其引起的气候变化只是刚刚开始出现在观测证据中。随着臭氧损耗物质的减少和大气中温室气体浓度的增加，Banerjee等人发现的南半球气候变化趋势“停滞”现象以后是否还会持续？臭氧恢复所产生的气候效应是否与臭氧损耗导致的气候变化可逆对等？这些问题非常值得我们关注。

3 考古学与基因组学交叉，推动认知人类社会发展进程

爱尔兰都柏林三一学院的Cassidy等人研究了农耕社会的社会结构，重点研究了被埋葬在石隧墓（欧洲的一种通道式巨石墓葬建筑）中的古代贵族。纽格莱奇墓（Newgrange）是爱尔兰最著名的石隧墓，也是该国最著名的史前墓地之一，由复杂的工程技术建造而成，墓室在一条很长的石砌通道的尽头。在陵墓入口上方有一个像窗一样的开口，在一年中白天最短的那天（冬至），这个开口可以让阳光照进墓室。研究人员对墓中发现的古代人类遗骸进行了DNA分析，揭示了一场罕见且出人意料的乱伦事件。大约5 000年前埋葬在纽格兰奇墓室的一名男子是一桩乱伦婚姻的后代：他的父母要么是兄弟姐妹，要么是父母与子女。这一发现让研究小组推测，与这座宏伟陵墓有关的贵族们可能是通过乱伦来维持其血统。

专家点评：

叶 凯 西安交通大学电信学部自动化学院教授、博士生导师。主要从事基因组结构变异检测、表征和功能研究。开发了Pindel、MSIsensor-pro等系列变异检测软件，揭示结构变异驱动肿瘤发生发展和物种新性状演化的规律。以通讯作者在Science、Nature Communications、Genome Research等刊物发表研究论文。

从古至今，人类从未放弃过对自身的研究。每个时期，全球不同地域总会因时代特性表现出不同的社会性，其社会阶层的格局形成到演化规律总是人类的研究热点。由于人类社会发展早期缺少长期保存文字或图像的技术，所以考古专家通常使用特定的考古学手段了解、挖掘早期社会形成、形态发展、历史轨迹及社会特点。2020年，考古学家联合基因组学专家采用全基因组测序方法对欧洲新石器时代政治权力分布和传承有了更加清晰的认知。他们使用基因组测序技术解析了爱尔兰纽格莱奇墓中的44具遗骸，发现埋葬于5 000年前的一个男子是一级乱伦所产生的后代，即他的父母要么是亲兄妹，要么是母子或者父女。研究人员也在150公里外的墓穴中发现该男子的亲属，揭示在新石器时代海洋性大规模殖民取代中石器时代小规模分散部落的过程中，统治阶层精英出现，并采用世袭制保持特定家族长期统治。在人类社会尚没有发展出来更加高级的制度以动态调整统治阶层的早期阶段，在极少数统治家庭内部，通过乱伦生育血统纯正的后代，能稳固阶层并将权利统治合法化。该研究创新性的采用基因组测序技术，分析比较欧洲各地新石器时代基因型和饮食结构，揭示人类社会早期统治阶层形成的证据，被Nature选为2020年“十大科学发现”。该研究除了对人类社会认知意义重大，文章中所展现的多学科交叉联合攻关，从数据中进行创新性解读的研究思路对当今大数据当道的科研环境下十分具有启发性。

该研究通过基因组学来突破对人类社会认知，或许可以称为社会认知基因组学，预计未来会从以下几个方向深入探索：（1）多地域联合分析。在全球范围组成国际联盟，分析比较同一时期不同地区人类社会演化历程，将同时期各个地区动植物特征也纳入整合分析，揭示环境、人类、社会三者在特定地区相互影响的规律。由于欧洲考古研究发达，本论文结合前沿基因组测序技术，首次揭示人类社会早期特征，而在全球其它地区，尤其是同为世界文明发源地的亚洲地区数据非常有限，阻碍了我们认知人类社会在全球范围内的演化进程。（2）多时间点比较分析。未来研究人员将更加精细化确定各个样本年代，更加细致地纵向比较同一个地区，但是处于不同年代的环境、人类、社会特征，揭示人类社会形态前后更迭的规律。（3）关联多地域和多时间点分析。将全球人类社会作为一个动态发展的整体研究其演化，揭示人类迁徙过程中的基因流、伴随人类迁徙或者贸易的动植物基因流、宗教和组织形态的社会“基因”流三者之间时空关系。

我国考古领域因数千年历史文明发展有着极大优势，基因组领域研究亦十分活跃，但这二者之间却缺乏交叉融合，故类似于本论文的原创性研究缺乏合适土壤。试究其因，考古学家想要更加详实的考古证据，要借助基因组研究专家对相关原始基因层面数据的分析结果支持，基因组专家的分析结果也需要考古学家的专业知识来赋予科学价值或现实意义。而现实问题在于，在当前知识大爆炸的时代，我国任何领域大数据的产生者和拥有者，往往是一个领域的顶尖专家，非精通各个领域的通才；可能发掘数据最大价值的研究人员往往无法获取该数据，甚至根本不知道该数据的存在。如何在当今全球科技竞争日益激烈、多学科交叉优势显著的形势下，激发我国学者以前沿问题为导向，组织多学科交叉攻坚小组，产生数据并深度解读数据，这是我国科研管理部门和各学科学者需要共同思考的问题。

4 利用卫星绘制树木地图

Brandt等人的论文报道了他们对覆盖西非西撒哈拉和萨赫勒地区超过130多万平方公里的高分辨率卫星图像的分析结果，他们绘制了大约18亿棵树木的位置和大小。在此之前，科学家还从未在如此大的区域内绘制出如此精细的树木地图。商业卫星已经开始收集数据，能够捕捉到大小在1平方米或以下的地面物体。陆地遥感领域因此即将迎来根本性的飞跃：从侧重于综合景观尺度的测量，到有可能在大范围或全球尺度上绘制每棵树的位置和树冠大小。这一进展无疑也将根本性地改变我们思考、监测、模拟和管理全球陆地生态系统的方式。

专家点评：

黄华国 北京林业大学教授，博士生导师，林业定量遥感团队创始人，北京林业大学发展规划处副处长。长期从事林业遥感基础理论和应用研究，自主研发国际领先的三维遥感机理模型RAPID，主编《林业定量遥感：框架、模型和应用》教材。连续主持4项国家自然科学基金。曾入选北京市科技新星和教育部新世纪优秀人才。现任Forest Ecosystems、《遥感学报》、《遥感技术与应用》编委。

2020年10月，哥本哈根大学的研究人员领衔在Nature发表了一篇极有创意的论文，被Nature评为“2020十大科学发现”之一。研究人员利用2005—2018年间的11 128幅高空间分辨率卫星图像，对西非130多万平方公里的地区进行孤立木制图，绘制了大约18亿棵树冠的位置和大小。用卫星遥感图像分割单木并不稀奇，但这应该是世界上首次大规模、高分辨率、全覆盖的孤立木制图。从技术层面看，尽管该方法在更大范围、更复杂地形、更密集树冠等条件下的适用性还有不足，但这一突破无疑是林业遥感领域的一项重大技术进步，对推广高分辨率卫星应用、推动深度学习技术等意义重大，将成为林学和生态学研究的一大利器，也有望实现全球单木信息提取。从科学层面看，该发现对理解非成林单木的结构和生态功能意义重大，将突破长期基于样地进行森林研究的尺度局限，并深远地改变我们对陆地生态系统的思维模式、建模方法和管理理念。

自1999年第一颗亚米级分辨率商业卫星IKONOS成功发射以来，高空间分辨率民用卫星遥感图像（简称“高分图像”）不断涌现,全球覆盖能力显著增强，为大范围提取单木参数提供了数据基础。然而，由于高分图像价格昂贵，成像几何复杂，树冠形状多样，地形和光照条件多变，单木分割算法精度不高等因素，长期以来单木信息提取仅停留在极小区域的实验阶段。面向对象分类概念的提出，尤其是德国eCognition软件的推出，突破了传统商业遥感软件单纯基于光谱信息进行影像分类的局限性，大大提升了高分图像的目标识别精度；但是，eCognition的操作仍然需要大量人为干预，大范围的应用推广仍然受限。

定量遥感的出现和发展为理解太阳光经过大气、到达森林内部、穿过大气再到达卫星形成图像的整个过程提供清晰准确的物理模型，并能实现大范围的森林高度、密度、叶绿素、氮素等参数的反演。目前，三维的单木结构和林分反射率建模已经较为成熟。但是，单木层次的定量遥感反演研究还非常匮乏，仍然未能解决单木分割的推广问题。

人工智能尤其是深度学习的出现，使得图像解译自动化成为可能。日新月异的深度学习技术，不断改变着遥感的定性分类模式，也深刻冲击着定量遥感的像元尺度反演研究。以卷积神经网络CNN为例，不断发展的FCN、U-net、Mask R-CNN等网络框架很好地实现了目标识别、图像分割、实例分割、参数反演等功能。在这篇论文中，11 128幅高分图像数据量巨大，正是借助了U-net网络，才得以实现快速而准确的单木分割。可以说，长期积累的高分图像大数据，插上深度学习的翅膀，从孤立木这个特殊的视角，才共同完成了这个漂亮的飞跃。

需要注意的是，论文中提到能检测的最小树冠大小是3 m2。为什么呢？目前常见的亚米级高分图像一般能识别0.5~0.8 m的小目标。该论文中使用的传感器较多，空间分辨率不统一但是图像均重采样到0.5 m。考虑到树冠的不规则性，取任意一个像素周围3×4个邻居像素作为一个最小树冠，其面积为3 m2。该方法能否推广到国产高分图像呢？目前，我国高分二号卫星最高分辨率为0.81 m，那么孤立木的最小识别大小约为 7.9 m2。在图像边缘，分辨率会更粗一些，这样看来，利用高分二号容易漏掉小的单木。2020年7月发射的高分辨率多模综合成像卫星，是我国第一颗0.5 m分辨率敏捷智能遥感卫星,将为我国未来地表单木制图提供重要支撑。

但是，我们也要清醒的认识到，孤立木的识别是深度学习较为擅长的方面，所以效果较好。但是，浓密森林中的单木分割仍然面临很大挑战，目前仍然需要大量地面样地，结合抽样调查等技术才能得到一些密度估算值。如果将该论文方法推广到全球，还需要进一步在复杂地形、高密度森林等环境下测试。目前，可以优先考虑在西部干旱和半干旱区进行试验，比如黄河流域的生态脆弱区，为黄河流域高质量发展提供参考数据。

未来在技术上可将二维的位置和冠幅进一步扩展到三维的高度和体积，需要综合激光雷达技术、多角度遥感和立体测绘技术，为更加精准的估测林木的生态价值提供支撑。此外，深度学习的机理性偏弱，未来的一个方向将是有机结合三维辐射传输模型和深度学习，充分利用三维辐射传输模型提供大量训练样本，减轻人工勾绘样本的工作量，增加样本数量，进而提升深度学习的训练效率、稳健性和精度。

5 潜伏的HIV病毒被“激杀”

导致艾滋病的HIV病毒可以长期“潜伏”在宿主细胞中，几乎不进行转录，因此不会被免疫系统发现。在Nature杂志2020年1月同期发表的两项研究中，报道了被称为“激活并杀死”（Shock and Kill）的治疗策略，旨在扭转这种潜伏期，通过增加病毒基因的表达（激活），使被感染细胞更容易被免疫系统消灭（杀死）。两组研究人员都描述了在动物模型中的干预措施，这可能是迄今为止报道的最有效的激活手段，而且是可重复的。Nixon及其同事使用了一种名为AZD5582的药物，用于激活转录因子NF-κB——HIV-1基因表达的主要刺激因子。McBrien等人则将两种免疫干预措施结合起来，先通过抗体疗法耗竭CD8 T细胞（降低病毒转录水平的免疫细胞），再进行N-803药物治疗，该药物可激活HIV-1的转录。除了这些进展，这两项研究还展示了用药物逆转病毒潜伏相关的概念和技术挑战。

专家点评：

张林琦 清华大学医学院教授，万科公共卫生与健康学院副院长，北京协和医学院兼职教授，清华大学艾滋病综合研究中心主任，非洲科学院首位中国籍院士。主要从事艾滋病病毒与免疫系统相互作用关系、抗艾滋病病毒药物和疫苗的研发、以及抗新发突发传染病的单克隆抗体和疫苗的研发等。国家杰出青年科学基金获得者、“长江学者”特聘教授、“新世纪百千万人才工程”国家级人选。发表SCI论文120余篇，Elsevier2014—2016年中国高被引学者感染和免疫专业第一名。国家重点基础研究发展计划、国家“十一五”、“十二五”科技重大专项首席科学家，国家自然科学基金委员会和盖茨基金会“全球大挑战艾滋疫苗研发”基金获得者。

李杨阳 清华大学生命学院博士研究生，目前从事艾滋病免疫治疗等相关工作。

Nature发布的2020年十大科学发现之一“潜伏的HIV病毒被‘激杀’”引起了大家广泛的关注。从1981年艾滋病（AIDS）被发现至今已过去了40年，但艾滋病依旧无法被完全治愈。20世纪90年代，美籍华裔科学家何大一博士首次提出将3种及以上的抗逆转录病毒药物联合治疗（HAART)，使得大部分病人体内的病毒载量能够在几个月的时间内降至检测不到的水平。这一治疗模式的推广使得艾滋病从不治之症变成较为可控的慢性疾病，极大降低了艾滋病的死亡率。但是随后科学家发现HAART仍不能够完全清除HIV病毒达到治愈，因为HIV-1感染后可以整合进入细胞的基因组中，在短时间内建立潜伏病毒库。这群潜伏病毒细胞几乎不转录或表达HIV的RNA和蛋白，不能被宿主的免疫系统以及抗逆转录病毒药物（ART）所识别清除。一旦停止治疗潜伏病毒库很快就会被激活再度产生新一轮的感染。潜伏感染库主要为静息状态的CD4 T细胞，研究发现这群潜伏细胞只占CD4 T的百万分之一，并且平均的半衰期为44个月，所以完全清除潜伏库达到治愈几乎不可能。

目前针对清除病毒潜藏库的策略主要有以下几种，第一种“激活和清除”，利用潜伏逆转试剂（LRA）激活潜伏病毒库产生HIV的RNA和蛋白，再利用免疫细胞和ART进行清除感染细胞；第二种“封闭和锁定”，联合潜伏促进试剂（LPA）与ART药物通过诱导表观遗传沉默抑制转录，并促进“深潜伏期”状态，阻断或限制治疗中断后的病毒反弹；第三种利用核酸酶CRISPR技术敲除细胞中整合的完整HIV前病毒，使得中断治疗后病毒无法反弹。“激活和清除”是研究最多的功能性治愈策略，目前有非常多种类的潜伏逆转试剂在体外潜伏感染细胞模型中验证出可以激活HIV库，主要包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂，溴蛋白抑制剂，蛋白激酶C激活剂，细胞因子，以及Toll样受体激动剂等。但是目前上临床的潜伏逆转试剂药物效果都不理想，只能够检测到细胞内相关的HIV RNA升高，但是血浆中的HIV RNA未明显上升，组织中的静息CD4 T细胞也未被证明激活，“激活和清除”的策略遇到很大的阻碍。

2020年同期在Nature发表的两篇论文分别报道了两种不同的潜伏逆转试剂，在第一项研究中，Nixon研究组发现了一种药物可以通过非经典信号通路激活转录因子NF-κB，进而逆转HIV-1基因的转录表达，他们将这种药物命名为AZD5582。AZD5582相较于通过经典途径激活NF-κB的PKC激动剂诱导的基因数量降低5~10倍，更加特异且持久地驱动NF-κB转录。在BLT人源化小鼠感染模型中，单剂量的AZD5582可以诱导小鼠组织器官中的静息CD4 T细胞HIV RNA增加，并且在血浆中也能检测到HIV RNA的反弹。在恒河猴SIV感染模型中，55%的恒河猴接受了10次AZD5582治疗显示持续性的病毒血症反弹。虽然检测静息状态的CD4 T相关SIV RNA有显著性的升高，但是遗憾的是SIV DNA病毒库未明显降低。

第二项研究中，McBrien研究组设计了一种白细胞介素-15（IL-15）超级激动剂N-803，是由突变的IL-15，二聚体IL-15受体α和抗体IgG-Fc组成的融合蛋白，比IL-15的活性高至少25倍，并且提高了体内安全性和生物利用度。在SIV感染经过ART治疗的恒河猴模型中，研究组结合了两种免疫干预，第一种是利用IL-15超级激动剂N-803，另一种是利用MT807R1（anti-CD8α）抗体清除CD8 T细胞。他们发现单独使用N-803不足以激活体内的潜伏病毒库，但是将CD8 T耗竭和N-803联合使用，14只恒河猴100%检测到血浆中病毒大于每毫升60个拷贝，并且淋巴组织中SIV RNA有显著提升，同时在停药后N-803能够促进CD8 T细胞的增殖重建。研究组在HIV-1感染经过AR治疗的人源化小鼠模型中，也得到了相似的结果，耗竭CD8 T细胞后加入N-803治疗，有87.5%的人源化小鼠显示出病毒重激活，并且在脾脏和胸腺中的HIV RNA显著增加。但是遗憾的是分析恒河猴模型在中断ART治疗后依旧病毒很快反弹，并且SIV DNA细胞水平没有下降，推测可能是缺乏针对重激活的感染细胞的CD8 T细胞介导的清除。

这两项工作报道的AZD5582和N-803在小鼠和恒河猴感染模型中，能够产生迄今为止最为强效和可重复的病毒反弹，并且没有显示出明显的临床副作用，让我们对ART治疗中HIV潜伏病毒库的逆转机制和应用有了新的认知和理解。但遗憾的是因为HIV整合进入宿主基因并形成潜伏病毒库的机制非常复杂，受到插入基因位置，表观遗传等影响，潜伏病毒细胞各有特点因人而异，可能只有部分潜伏库细胞对于单一的LRA药物激活较为敏感。目前应用实验的方式很难测定响应LRA药物激活的潜伏库比例，如果贡献病毒HIV RNA反弹的只是小部分潜伏库细胞，剩下对于LRA药物不敏感的潜伏库可能成为优势的细胞群被保留下来难以清除。最为重要的是，我们应用“激活和清除”的策略最终希望能够检测到潜伏病毒库相关标志物的减小，这是此策略能否达到艾滋病功能性治愈的最关键的治疗终点，但是两项研究单独应用AZD5582或者N-803与CD8 T耗竭的方式，研究者未检测到相关组织中HIV DNA有明显减少。这两项工作的主要目的是研究药物对于潜伏病毒库的逆转情况，缺乏后续“清除”重新激活的HIV感染细胞的手段。并且CD8 T耗竭的方式在一定时间内有可能损害免疫系统对于HIV细胞的清除。下一步的研究关键点需要将LRA药物激活与免疫杀伤相结合，例如HIV-1广谱中和抗体，HIV CAR-T或CAR-NK等免疫治疗的策略。2018年Borducchi研究组报道利用TLR7激动剂GS9620联合HIV广谱中和抗体PGT121在恒河猴模型上实现了延长ART中断后病毒反弹的时间，显示出激动剂和免疫治疗联合达到功能性治愈的可能。总的来说，Nixon以及McBrien两个研究组的工作发现了更为强效、稳定且安全的潜伏激活剂，同时对于“激活和清除”策略机制带来了新的理解，期待在之后的临床试验中能够取得相似的优异结果，进一步实现艾滋病治愈的目标。

6 摄食偏好的脑进化机制

一种学名为Drosophila sechellia的果蝇只以有毒的诺丽果柑（Morinda citrifolia）为食。与其他喜欢各种水果的果蝇相比，是什么让这个物种如此挑食？Auer等人利用基因组编辑工具CRISPR-Cas9破解了这个谜题。他们发现，相比其他果蝇，Drosophila sechellia体内表达气味受体22a蛋白（Or22a）的感觉神经元格外丰富，而Or22a氨基酸序列的微小变化正是果蝇Drosophila sechellia偏爱诺丽果的关键原因。他们还发现了其他几种可能导致这种简单行为转变的演化改变。即使是喜欢臭水果的小小果蝇，也能有力地揭示大脑如何演化出复杂的行为。

专家点评：

潘玉峰 东南大学生命科学与技术学院教授、博士生导师，国家优秀青年基金获得者。主要以果蝇为动物模型研究本能求偶行为的分子与神经机制，以及不同本能行为（求偶、打斗、取食、睡眠等）如何互作并选择性输出的调控机制。研究成果发表在Cell、Nature Communications、PNAS、eLife等杂志上。

Nature杂志评选的2020年“十大科学发现”包含一项关于果蝇摄食行为的基础研究，让人耳目一新，为什么小小果蝇取食的秘密竟能入选年度十大科学发现呢？

动物的行为在特定自然环境下发生适应性的改变，这种行为改变的机制研究有助于深刻理解动物行为包括人类行为如何产生和进化。尽管进化论已经深入人心，但是行为进化的机制鲜有深入研究，它需要比较某种行为如何在同一物种或者相近的不同物种中出现分化，以及研究这种行为分化产生的分子和神经机制。

黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）是研究行为调控机制的经典动物模型，比如获得2017年诺贝尔生理学或医学奖的生物钟的分子机制就是利用这一果蝇模型发现的。近年来，随着CRISPR/Cas9基因编辑技术的广泛应用，以往仅在黑腹果蝇这一模式动物中使用的各种遗传学工具也开始应用于其他果蝇物种之中，特别是那些基因组已经完成测序的果蝇物种中，这为深入研究两个或多个相近物种的行为如何进化提供了理想的动物模型。以摄食行为为例，其中一个果蝇物种（Drosophila sechellia）具有独特的摄食偏好：该果蝇主要取食一种有毒的、具有恶臭的腐烂水果（Morinda citrifolia,俗称诺丽果、呕吐果），而与其在进化上十分接近的果蝇物种，包括黑腹果蝇，均以更为常见的水果（比如香蕉和葡萄等）为食。D. sechellia果蝇的这种独特的摄食偏好可能来源于几十万年前其生活的印度洋塞舌尔群岛上存在丰富的诺丽果，而缺乏其他果实，使其进化出独特的摄食诺丽果的神经和代谢系统。

在以上背景下，瑞士洛桑大学的Richard Benton教授系统比较了三种果蝇物种（D. melanogaster，D. sechellia和D. simulans）的摄食偏好，并通过同时在这三种果蝇物种中构建大量转基因突变体和遗传标记与操控的工具，发现了摄食偏好的脑进化机制。他们的主要发现包括：（1）鉴定到感知诺丽果的独特气味（主要包含各种甲酯类）的感觉神经元及其表达的嗅觉受体蛋白Or22a，并发现缺失Or22a蛋白使得各种果蝇丧失了感知诺丽果气味的能力；（2）D. sechellia果蝇的Or22a蛋白与其他果蝇物种的Or22a蛋白序列高度保守，但是存在几个氨基酸的突变；这些突变，特别是其中一个氨基酸的突变足以更改果蝇对诺丽果气味的不同反应，揭示了这种行为进化中的主要分子机制；（3）D. sechellia果蝇不仅进化出对诺丽果气味更为敏感的Or22a蛋白，其表达该蛋白的感觉神经元数目也是其他果蝇物种的约两倍之多；（4）D. sechellia果蝇处理嗅觉信息的更为中枢的神经元也发生了投射上的改变，这可能使得其对该气味由厌恶变为喜好。这项研究揭示了摄食偏好的进化体现在多个尺度上：从嗅觉受体蛋白的单个氨基酸的突变，到表达该受体蛋白的神经元数目的改变，再到整合该感觉刺激的中枢神经元的投射变化。

该研究令人惊叹的地方在于其对行为进化机制研究的深度和广度。研究者在三种果蝇物种中同时构建了大量转基因工具，并平行研究各物种的摄食行为调控，把摄食偏好的进化机制深入到单基因和单神经元的尺度，同时从感觉系统扩展到中枢整合系统。尽管目前对动物行为调控的机制研究取得了很多进展，也包括我国很多学者在本能行为、学习记忆、遗忘、抑郁症、自闭症等调控机制上的突出贡献，但往往都局限于某一模式动物的研究，只能解决行为在该物种中“如何调控”这一问题；而Benton教授的这项工作将激发更多针对不同物种间的行为进化机制的研究，以解决行为“如何进化”以及“为什么进化为现状”这些更少触及的科学问题。

7 银河系中的快速射电暴

发表在2020年11月Nature杂志上的三篇论文报道了对一个快速射电暴（FRB）现象的探测，显示其来源位于银河系内。有趣的是，快速射电暴伴随着X射线的爆发。这一发现是通过综合了多台太空望远镜和地面望远镜的观测结果得出的。顾名思义，“快速射电暴”是指一种瞬态的无线电波明亮脉冲，爆发持续时间约为毫秒级。