阿片类肽为慢性疼痛的治疗开辟了替代途径

　　基于他们之前的发现，来自卢森堡卫生研究所(LIH)感染和免疫部免疫药理学和交互组学小组的科学家，与RTI国际药物发现中心(RTI)(一个非营利性的研究机构)合作，已经证明了conolidine，它与新发现的阿片受体ACKR3/CXCR7相互作用，该受体可调节大脑中自然产生的阿片肽。研究人员还开发了一种conolidine的合成类似物，RTI-5152-12，它在受体上显示出更大的活性。这些发现于6月3日发表在著名的国际期刊《信号转导与靶向治疗》(Nature出版集团)上，进一步推进了对疼痛调节的理解，并为慢性疼痛的治疗开辟了替代途径。

　　阿片类肽是一种小蛋白质，通过与大脑中的四种经典受体(“分子开关”)相互作用，调节缓解疼痛和情绪，包括欣快、焦虑、压力和抑郁。免疫药理学和交互组学主任Andy Chevigné博士和他的团队之前已经确定趋化因子受体ACKR3是一种新型的第五种非典型阿片类受体，对各种天然阿片类药物具有高亲和力(Nature Communications, Meyrath等，2020年)。ACKR3作为“清道夫”，“诱捕”分泌的阿片类物质，防止它们与经典受体结合，从而抑制它们的镇痛活性，并作为阿片类物质系统的调节器。

　　在目前的研究中，研究人员通过筛选超过240个能够被conolidine激活或抑制的受体，确定ACKR3是conolidine最敏感的靶点，conolidine是一种具有镇痛特性的生物碱。

　　“我们证实了conolidine与新发现的阿片受体ACKR3结合，而对其他四个经典阿片受体没有亲和力。通过这样做，conolidine阻断ACKR3并阻止它捕获自然分泌的阿片类物质，这反过来增加了它们与经典受体相互作用的可用性。我们相信这种分子机制是这种传统药物缓解疼痛的有益作用的基础，”该刊物的第一作者、LIH免疫药理学和交互组的科学家Martyna Szpakowska博士说。

　　在描述conolidine和ACKR3相互作用的同时，这两个团队又更进一步。科学家们开发了一种改良的conolidine——他们称之为“RTI-5152-12”——它能以更高的亲和力与ACKR3结合。就像LIH383，一种之前由Dr. Andy Chevigné和他的团队开发的ZL化合物，RTI-5152-12被认为可以增加与大脑中经典阿片受体结合的阿片肽的水平，从而提高止痛活性。LIH-RTI研究团队于2020年12月建立了合作协议，并提交了联合ZL申请。

　　“ACKR3作为conolidine的靶标的发现进一步强调了这个新发现的受体在调节阿片系统中的作用，因此，在调节我们对疼痛的感知中，”Chevigné博士说，他是该论文的通讯作者，也是LIH免疫药理学和交互组学小组的领导人。

　　“我们的研究结果也可能意味着，conolidine及其潜在的合成类似物，可能为慢性疼痛和抑郁症的治疗带来新希望，特别是考虑到据报道，conolidine引发的有害副作用——即上瘾，耐受性和呼吸问题——与常用的阿片类药物如吗啡和芬太尼相关。”

　　Ojas Namjoshi博士说:“因此，我们的工作可以为开发具有替代作用机制的新一类药物奠定基础，从而有助于解决与阿片类药物滥用和成瘾日益增加有关的公共卫生危机。”该论文的共同通讯作者和RTI研究的首席科学家。

　　LIH感染和免疫学系主任Markus Ollert教授表示:“我们再次建立在我们优秀的基础研究成果的基础上，并将其转化为应用，有可能切实改善患者的临床结果。”“我们感谢卢森堡国家研究基金、高等教育和研究部以及欧盟委员会的慷慨支持。”