在综合层面提供突触可塑性的调节运动控制

　　作为基底神经节回路功能的运动控制对于生活和运动障碍的各个方面都至关重要，例如帕金森病 (PD)。在 PD 中，背侧纹状体中多巴胺的逐渐去神经支配导致直接通路的抑制和间接通路的促进，并导致丘脑底核 (STN) 和苍白球内部 (GPi) 的激活。 事实上，通过脑深部刺激 (DBS) 操纵 STN 或 GPi 可以纠正 PD 患者和动物模型的运动症状。STN-DBS 极大地抑制了静息性震颤并减少了多巴胺能药物，而 GPi-DBS 主要有益于运动障碍和步态。 这些观察表明除了 STN-GPi 环路之外，其他环路也在运动中起作用控制。

　　2021年6月9日，北京基础医学研究所认知与脑科学研究中心王以政团队在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13.49）上在线发表了题为“STN–ANT plasticity is crucial for the motor control in Parkinson’s disease model”的研究论文，该研究表明 STN-ANT 环路的突触可塑性控制着 PD 模型啮齿动物的运动行为。新发现和表征的 STN-ANT 环路专门将运动信号从基底神经节 (STN) 传递到扣带皮层以进行感觉运动整合，并且该环路中的突触可塑性参与了对 PD 模型运动缺陷的调节。剖析 STN-ANT 环路的作用将为神经元调制提供新的精确目标。 总之，该研究结果在综合层面（回路、突触和分子）提供了突触可塑性调节运动控制。

　　作为基底神经节回路功能的运动控制对于生活和运动障碍的各个方面都至关重要，例如帕金森病 (PD)。在 PD 中，背侧纹状体中多巴胺的逐渐去神经支配导致直接通路的抑制和间接通路的促进，并导致丘脑底核 (STN) 和苍白球内部 (GPi) 的激活，这两个核是运动中的重要核基底神经节环。 事实上，通过脑深部刺激 (DBS) 操纵 STN 或 GPi 可以纠正 PD 患者和动物模型的运动症状。STN-DBS 极大地抑制了静息性震颤并减少了多巴胺能药物，但增加了跌倒的风险，而 GPi-DBS 主要有益于运动障碍和步态。 这些观察表明除了 STN-GPi 环路之外，其他环路也在运动中起作用控制。

　　研究人员最初通过一系列病毒追踪研究绘制了 STN 投射核。首先，将表达增强型黄色荧光蛋白（EYFP）的腺相关病毒（AAV）注射到单侧小鼠 STN 中。除了众所周知的接受 STN 投影的大脑区域，如苍白球外部（GPe）和 GPi，EYFP 阳性纤维在前丘脑核（ANT）中也很明显。为了进一步检查这个以前未识别的 STN-ANT 回路，发现大多数 EYFP 阳性神经元是兴奋性的。此外，逆行病毒追踪实验也证实了 STN-ANT 连接。接下来，通过光遗传学和全细胞记录测试 STN-ANT 环路是否在功能上是单突触的。ANT切片上STN投射纤维的光刺激在ANT神经元上诱发兴奋性突触后电流（EPSC），平均潜伏期为4.81 ± 0.34 ms，振幅为50.27 ± 13.69 pA。总之，这些结果表明从 STN 到 ANT 的未发现的、单突触的和兴奋性投射。

　　由于兴奋性 STN 神经元的活性在 PD中增加，STN 投射 ANT 神经元主要是兴奋性的，同侧 ANT 的活性是否在 PD 模型啮齿动物中增加。该研究通过将 6-OHDA 注射到单侧背侧纹状体（小鼠）或内侧前脑束（MFB）（大鼠）中以诱导单侧黑质致密体（SNc）中多巴胺神经元的明显丢失来建立偏帕金森病啮齿动物模型。在偏帕金森病模型小鼠中，c-fos 表达在同侧 ANT 中明显增强，但在对侧 ANT 中没有。PD模型大鼠同侧ANT中神经元的放电率比对侧ANT中的神经元放电率大大增加。

　　为了研究 STN-ANT 中增强的神经活动在 PD 模型小鼠运动控制中的作用，该研究应用了平衡木测试和阿扑吗啡（APO）诱导的旋转。IBO 对 PD 模型小鼠的 ANT 损伤显著改善了运动性能，同时减少了穿过光束的时间和对侧旋转的次数。一致地，通过光遗传学抑制 ANT或 STN-ANT 环路改善了运动缺陷。

　　接下来研究了增强的 STN-ANT 神经活动如何导致 PD 模型小鼠的慢性运动异常。由于 ANT 神经元接收来自 STN 的谷氨酸能输入，而谷氨酸受体对于突触活动的建立和维持很重要，该研究最初检查了 AMPAR 和 NMDAR（两种重要的谷氨酸受体）在 ANT 和 STN-ANT 回路中的活性。AMPAR/NMDAR 电流比在 ANT 和 STN-ANT 电路中均大幅增加，表明兴奋性突触传递在 PD 模型小鼠的 STN-ANT 环路中大大增强。

　　众所周知，突触后膜上缺乏 GluR2 的 AMPARs（GluR1 是主要成分）的表达增加对于长期突触增强是必不可少的。之前的报告表明 GluR1 膜表达受其细胞内羧基末端基序的磷酸化调节。使用磷酸化位点特异性抗体，该研究发现 GluR1-S845，但不是 GluR1-S831，在同侧 ANT 中大大增加，而总 AMPAR-GluR1 的表达没有改变。将 H-89（一种特定的 PKA 抑制剂）应用到同侧 ANT 或 ANT 切片中阻止了增加的 GluR1-S845 磷酸化。此外，将 H-89 递送到同侧 ANT 减轻了 6-OHDA 处理的小鼠和 MPTP 处理的小鼠的运动缺陷。为了专门防止 GluR1-S845 的磷酸化，该研究设计了 TAT-S845，一种细胞渗透性肽，包含跨越 GluR1 中 PKA 磷酸化位点的序列。TAT-S845 的应用减轻了 PD 模型小鼠的运动缺陷。

　　总之，该研究表明 STN-ANT 环路的突触可塑性控制着 PD 模型啮齿动物的运动行为。新发现和表征的 STN-ANT 环路专门将运动信号从基底神经节 (STN) 传递到扣带皮层以进行感觉运动整合，并且该环路中的突触可塑性参与了对 PD 模型运动缺陷的调节。剖析 STN-ANT 环路的作用将为神经元调制提供新的精确目标。 总之，该研究结果在综合层面（回路、突触和分子）提供了突触可塑性调节运动控制。