细胞因子及其临床应用

细胞因子概述

细胞因子(Cytokine,CK)，是由活化的免疫细胞（单核、巨噬、T、B）或非免疫细胞（血管内皮细胞，表皮细胞，成纤维细胞、某些肿瘤细胞）合成分泌的可溶性生物活性分子，通过与靶细胞上的受体结合发挥免疫应答、免疫调节、介导炎症反应等作用。受到刺激后产生迅速且半衰期短。

Th1/Th2/Th17细胞亚群

辅助性T细胞（Th细胞）是产生细胞因子最多的免疫细胞，是免疫系统的指战员。Th1-Th2比例平衡共同维持机体稳态，一旦其比例失衡，将导致多种疾病的发生和发展。通常认为Th1及其分泌的细胞因子具有促炎功能；Th2及其分泌的细胞因子具有抑炎功能。

细胞因子的临床应用

一

临床应用—感染性疾病

2017年4月的《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》明确指出，细胞因子可用于急性感染的早期诊断、评价病情严重程度及判断预后。IL-6的升高早于CRP和PCT，其持续时间长，2h达到高峰。IL-6＞1000ug/L，提示预后不良。

COVID-19与细胞因子风暴

2020年1月25日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（Lancet）在线发表有关新型冠状病毒的研究论文，文章从流行病学、临床表现、实验室检查、影像学特征、治疗和患者预后分析了首批确诊的41例新冠病毒感染者。结果发现，已经被2019-nCoV病毒感染的危重患者中，免疫系统均出现致命的“细胞因子风暴“现象。患者体内一系列细胞因子升高，ICU患者的IL-2，IL-6，IL-10和TNF-α的血浆浓度高于非ICU患者，这表明细胞因子风暴与疾病严重程度有关。

2020年2月19日，国家卫生健康委员会又发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第六版）》，其中关于重症、危重症患者诊疗的临床预警指标中提到：“重型、危重型患者常有炎症因子升高。建议有条件的进行细胞因子的检测。”

HBV乙肝肝炎

研究显示，Th1/Th2细胞功能失衡可能会使HBV感染转为慢性化。正常状态下机体内Th1/Th2维持在平衡状态，当机体发生HBV慢性感染时，Th1/Th2平衡状态发生“漂移”，表现为Th1型免疫低下而Th2型免疫亢进。由图4知，IFN-γ/IL-４的比值在CHB组、LC组和HCC组都明显减小，提示Th1/Th2比率降低，向Th2漂移。

Th1型免疫低下致使免疫系统不能产生足量的Tc细胞及Th1型细胞因子，抑制其杀伤、破坏病毒感染靶细胞和抑制病毒基因的复制及表达等相关功能，导致机体不能及时清除病毒；Th2型细胞因子则进一步抑制Th1型免疫应答。因此形成宿主对病毒抗原的免疫耐受，导致了HBV的慢性感染的持续进展，最终发展为肝硬化和肝癌。

IL-6水平与肝炎严重程度存在正相关关系，提示细胞因子水平对病毒感染的进展起作用。

脓毒症

脓毒症早期，IL-1β, IL-6, IL-8, MCP-1显著升高，IL-10升高与脓毒症不良预后相关，持续高表达IL-10反映机体处于免疫抑制状态。死亡组血浆IL-1β浓度高于存活患者，并呈持续上升趋势。IL-1β可促进炎症级联反应，诱导IL-6，IL-8，MCP-1的表达，形成细胞因子网络。

脓毒血症患儿出现炎症时，血清IL-6和IL-10同时显著升高，提示IL-6的升高能刺激其效应细胞不断释放IL-10。

感染性休克组对比无休克组发现：促炎因子IL-6显著升高，说明患儿的IL-6水平与病情严重程度密切相关；抗炎因子IL-10显著升高，说明患儿血清中大量IL-10会引起免疫系统失衡，抑制细胞免疫功能，导致过度抗炎反应，加重病情。因此，综合考虑患者IL-6和IL-10水平，是判断病情严重程度的客观指标。

二

临床应用—抗肿瘤免疫

现已发现非小细胞肺癌、直肠癌、卵巢癌、绒癌、 黑色素瘤、胃癌、骨肉瘤、淋巴瘤、鼻咽癌等多种肿瘤与Th2漂移有密切关系，且与肿瘤的恶性程度呈正相关；骨转移癌病人Th2漂移较骨肉瘤病人的Th2漂移更加明显。

监测细胞因子谱变化有助于NSCLC疗效观察：

三

临床应用—恶性血液病

CART治疗中细胞因子可作为CRS（细胞因子释放综合征）的伴随诊断：推荐TNF-α、IFN-γ、IL-6作为CART治疗期间的常规监测指标。高表达IL-6和IL-10的弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL患者容易复发耐药，预后不良。IL-6和IL-10可由肿瘤细胞自身分泌，使淋巴瘤、骨髓瘤及前列腺癌等肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。抗CD20抗体(利妥昔单抗)可下调IL-l0信号水平。

IFN-γ和IL-10显著升高对于HLH有很高的敏感度和特异度，对于HLH的诊断具有重要的参考价值。淋巴瘤相关性 HPS(LAHS)：IFN-γ、IL-2、IL-10水平均高于初发淋巴瘤患者(P均 <0.01)；自身免疫性疾病相关性HPS(AAHS) ：IL-10、IFN-γ明显高于自身免疫病患者 (P均<0.01)；感染相关HPS(IAHS)：IFN-γ、IL-10均高于SIRS患者 (P均 <0.05)。

四

临床应用—移植排斥

细胞因子作为调节免疫应答的重要介质常常在免疫排斥反应的初期、甚至起始阶段即可出现明显变化。多项研究表明，在排斥反应过程中常伴有Th1型细胞因子的表达增高和Th2型细胞因子的不表达或低表达，而在免疫耐受时则相反。

IL-12p70 对肾脏术后急性排斥反应的预测价值最大 IFN-γ及 IFN-γ/IL-4 比例对术后急性排斥反应的预测价值中等。

五

临床应用—自身免疫性疾病

不同的自身免疫性疾病中，Th1/Th2平衡失调的表现各不相同：类风湿性关节炎（RA）、I 型糖尿病、多发性硬化及慢性甲状腺炎等疾病中，Th1细胞因子占优势，这可能与细胞免疫的激活有关。系统性红斑狼疮、硬皮病以及人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染，则Th2占优势。对于某些器官特异性自身免疫性疾病而言，Th1 可诱导发病，加重病情；Th2则能减轻病症，甚至阻止发病，可能与Th1/Th2的炎性及抗炎性反应有关。

六

临床应用—代谢性疾病

有研究显示，对于糖尿病患者而言，当其血清中的 IL-6、TNF-α、IL-10含量增加时，说明患者有并发高血压的风险。血清促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）是导致糖尿病的重要因素，参与了糖尿病以及其所引起的血管并发症的整个过程。