杰出女科学家再发Cell解析调控机制

　　来自美国麻省大学医学院，英国牛津大学等处的研究人员发现DEAD-box家族蛋白中两个成员：UAP56和Vasa在piRNA生成和功能行使过程中扮演了重要角色，并指出了一种新型核周转录沉默机制。相关成果公布在Cell杂志上。

　　文章的通讯作者分别是麻省大学医学院生物信息学和整合生物学部的翁志萍(Zhiping Weng)教授，以及细胞及发育动态部的William E. Theurkauf教授。翁志萍早年毕业于中国科技大学，1997年获得美国波士顿大学医学工程博士学位，翁志萍博士在2003年，她毕业六年以后，获聘麻省大学医学院终身副教授，她由博士毕业到成为终身副教授所花费的时间要远远少于平均值。当时，她也以32岁的年龄成为波士顿大学历史上最年轻的具有终身职称的教授之一。

　　基因组完整性对于生物体和物的维持均至关重要。而基因组中大量存在的转座子等DNA移动元件则有可能对生物体遗传完整性和稳定性造成巨大的威胁而引发基因组突变。尽管有研究表明生物体通常会利用称为Piwi互作RNAs(piRNAs) 的特异性小RNA分子引导蛋白质去沉默基因组中的转座子，然而到现在为止科学家对于这一关键性的生物系统对应侵入新转座子的机制还并不是很清楚。

　　去年翁教授与Theurkauf教授曾发表Cell文章，揭示了基因组保护自身免受DNA寄生序列入侵的分子机制，他们利用包含新一代测序技术的跨学科方法，获得了不育的杂交果蝇在不同的发育阶段的全基因组序列。

　　研究人员发现一个ATP依赖的RNA解旋酶家族：DEAD-box家族蛋白参与RNA的各种代谢过程如RNA二级结构变换，转录起始，线粒体RNA 剪接，核糖体和剪接体装配、mRNA降解以及维持mRNA的稳定性等，其中UAP56涉及了mRNA剪接以及输入，而另外一种DEAD-box蛋白：Vasa则在piRNA生成，定位，与PIWI蛋白Ago3和Aub的结合密切相关。

　　在最新这篇文章中，研究人员发现UAP56定位在piRNA基因簇上，并在基因簇转录过程中扮演了重要角色，为了验证这一观点，研究人员又进行了uap56突变研究，发现这种突变会阻碍基因簇定位，干扰转座子沉默机制。

　　并且Vasa也参与到了这个过程中――研究人员发现基因组转录子即能与Vasa免疫共沉，也能与UAP56发生作用，因此，研究人员认为这两者均是piRNA生成过程中，跨越核膜的关键作用因子，对于piRNA的功能行使具有重要意义。

　　此前这一研究组还曾对不育的杂交果蝇在不同的发育阶段的全基因组序列进行分析，发现在这些杂交果蝇的后代中，新转座子激发了一个破坏全部piRNA机制的反应。不仅新导入的转座子在基因组中跳跃导致了所预期的问题，果蝇基因组中的120多个转座子中的大多也变得活跃起来。

　　当这些杂交果蝇长大时，新转座子和所有存在的固有转座子均被关闭，生育能力得以恢复。就P因子而言，结果是果蝇学会了处理从父本遗传的piRNA转录物，并将他们转变为成熟的 piRNAs 来沉默这种转座子。与之相反的是，固有转座子跳跃到了piRNA 基因簇中，通过改变其结构，生成新的 piRNAs来沉默固有元件。

　　(生物通：张迪)

　　原文摘要：

　　UAP56 Couples piRNA Clusters to the Perinuclear Transposon Silencing Machinery

　　piRNAs silence transposons during germline development. In Drosophila, transcripts from heterochromatic clusters are processed into primary piRNAs in the perinuclear nuage. The nuclear DEAD box protein UAP56 has been previously implicated in mRNA splicing and export, whereas the DEAD box protein Vasa has an established role in piRNA production and localizes to nuage with the piRNA binding PIWI proteins Ago3 and Aub. We show that UAP56 colocalizes with the cluster-associated HP1 variant Rhino, that nuage granules containing Vasa localize directly across the nuclear envelope from cluster foci containing UAP56 and Rhino, and that cluster transcripts immunoprecipitate with both Vasa and UAP56. Significantly, a charge-substitution mutation that alters a conserved surface residue in UAP56 disrupts colocalization with Rhino, germline piRNA production, transposon silencing, and perinuclear localization of Vasa. We therefore propose that UAP56 and Vasa function in a piRNA-processing compartment that spans the nuclear envelope.

　　作者简介：

　　翁志萍

　　研究方向：1 、基因组学和表观遗传学

　　2、Small silencing RNAs

　　3、蛋白质之间的相互联系

　　翁志萍博士于1987年考入中国科技大学就读，1993年赴美国波士顿大学深造，与1997获得生物医学工程博士学位，2007年末至今担任马萨诸塞州大学医学院终身教授并生物信息系主任，建立并主持新的生物信息学项目。翁志萍博士于2012年被评为国家千人计划重点学科讲座教授。她能够在短时间内就能够在麻省医学院所建立这样一个活跃的研究团队以及她创立的出色的生物信息学及整合生物学项目，证明翁教授是一位有着非凡才能并且拥有出色的科学、教育及领导才能的科学家。

　　翁志萍博士曾帮助DeLisi教授建立全新的生物信息研究项目(波士顿大学的Charles DeLisi教授是世界范围内基因组学与生物信息学的学科带头人，曾被美国前总统克林顿授予著名的公民奖章)， 这也是全世界最早的授予生物信息学博士学位的项目之一。翁志萍博士在2003年，她毕业六年以后，获聘终身副教授。她由博士毕业到成为终身副教授所花费的时间要远远少于平均值。当时，她也以32岁的年龄成为波士顿大学历史上最年轻的具有终身职称的教授之一。翁教授在很多领域，包括结构生物信息学，基因组学，表观基因组学及小sRNA，都做出了非常卓越的科研工作。她已经发表了超过100篇同行评议的论文。她已经获得了30多个科研奖励，为自己实验室筹集总共超过1200万美元的科研经费。目前有总共20余个研究生和博士后毕业于她的项目，大部分甚至已经在获得博士学位之前进入了生物技术工业领域。

　　研究领域(具体内容)：

　　1.基因组学和表观遗传组学

　　翁志萍博士和研究团队为理解基因调控的遗传和表观遗传的机制开发了计算方法。他们还开发了新方法来发现基因组的DNA上的转录因子结合位点。并寻求多种方法，包括用概率模型和基因识别检测转录因子结合位点的集群，以一起调解并取启动子中序列模体的富集的优势。他们运用大量的高通量遗传和表观遗传的数据得到一个综合方法如转录因子的染色质免疫共沉、核小体定位、组蛋白修饰、DNA甲基化和DNA复制。最新的工作包括了基因组学、表观遗传组学的个人化并使其应用于诊断和治疗肌肉萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、自闭症和精神分裂症。

　　2.起沉默作用的小RNA(Small silencing RNAs)

　　翁博士及研究团队开发了算法用来研究生源论和起沉默作用的小RNA(microRNAs 或miRNAs、small silencing RNAs或siRNAs、PIWI-interacting RNAs或piRNAs)的调控机制。建立了计算管道来分析起沉默作用的小RNA析高通量测序数据。他们绘制了数百万的基因组读出序列，确定了它们的长度和和核苷酸性质、基因组定位、不同细胞类型和/或基因型的相对丰度、进化守恒，并发现一些其他可以揭示起沉默作用的小RNA的生物遗传和靶识别的特征。

　　3.蛋白质之间的相互联系

　　翁博士和团队还开发了计算蛋白质分子之间的结合亲和度的方法。融合这个方法和快速傅立叶变换算法，开发出预测复杂蛋白质结构的计算方法。采用多级途径，例如，开发了在转译和旋转区域执行详尽搜寻的第一级算法ZDOCK，随后细化得到算法，如用于结构完善和重排序的ZRANK。他们参与了全社会范围蛋白质对接算法CAPRL的盲测。并把一组对接算法进行了注册，授权于Accelrys有限公司出售给商业用户，对于学术和政府用户是免费的。

　　专业业绩(承担项目、发表论文、教学成果)：

　　一、获得的重要奖项：

　　1. 美国国家科学基金会(NSF)：Professional Opportunities for Women (POWRE) Award

　　2. 美国国家科学基金会(NSF)：CAREER Award

　　二、国际学术组织兼职：

　　至今 美国国家科学基金会(NSF) 专家组成员

　　至今 美国国立卫生研究院(NIH) 专家组成员

　　至今 霍华德休斯医学研究所基金(HHMI fellowship ) 专家组成员

　　2005-2006 人类基因组计划(ENCODE)联合体转录调控分析组(the Transcriptional Regulation Analysis group, the ENCODE consortium) 联席主席Co-chair

　　2005-至今 BMC Bioinformatics 编委会成员(Editorial board member)

　　2007-至今 NCBI 科学顾问委员会成员(NCBI Board of Scientific Counselors)

　　2010 伍斯特理工学院数学科学院年度科学展览会 评审(the Mass Academy of Math & Sciences Annual Science Fair at Worcester Polytechnic Institute)

　　2010 Charles A. King 诚信博士后奖学金项目(Charles A. King Trust Postdoctoral Fellowship Program) 专业审稿人(Scientific Reviewer)