血液透析相关高血压的治疗对策

  血液透析相关高血压是指在血液透析充分的状态下，患者透析前平均动脉压（MAP）>106mmHg（即收缩压大于140mmHg，舒张压大于90 mmHg，1mmHg=0.133 kPa）。在平均44h动态血压监测中，血透患者收缩压>135mmHg，舒张压>85mmHg。根据HEMO研究报道，维持性血液透析（MHD）患者高血压的发生率大于70%，服用降压药占75%，其中72%以上的患者服用降压药后血压未能降至正常。部分患者经合理联合应用3种以上降压药，血压仍不能控制在正常水平，临床上称之为“难治性高血压”（5%）。

    1 透析充分时药物治疗指征

    根据K-DOQI指南，推荐透析前血压控制在<140/90mmHg，透析后血压<130/80mmHg。

    1.1 相对指征，推荐早期用药

    （1）MAP 超过98~106mmHg，患者已接受红细胞生成素（EPO）治疗，无贫血，无左心室肥厚（LVH）。（2）透析前MAP 超过98mmHg，伴LVH。

    1.2 绝对指征，必须药物治疗

    （1）透析前MAP 超过106mmHg。（2）透析前MAP 超过98~106 mmHg，EPO治疗中仍有贫血或伴LVH。

    2 血液透析相关高血压发病机制

    2.1 水钠潴留

    MHD患者几乎无残余肾功能，如果不能控制水钠摄入，透析不能有效清除体内多余水分致使水钠失衡，细胞外液及体液容量增加。心输出量增多，外周血管阻力增高，从而导致血压升高，也是难治性高血压的主要原因。

    2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活跃

    有5%~10%患者经充分透析已达到干体重，高血压仍不能控制，脱水越多血压反而更高，而双肾切除，阻断RAAS轴后，血压能奇迹般地得到控制，这部分患者高血压与RAAS活性增高有关。特别是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可使血管平滑肌收缩，促进神经末梢释放去甲肾上腺素，导致血管平滑肌细胞增生，长期作用使血管对降压药的反应性降低，血管顺应性降低，加重收缩期高血压和血管损伤致局部缺血，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），可使血压下降。

    2.3 交感神经系统活性增高

    慢性肾功能衰竭（CRF）患者常有自主神经系统功能异常，压力反射弧感受器受损，即对正常压力反射感受阈值增高，使传入神经阻滞。MHD患者交感神经系统活性增高，血浆去甲肾上腺素（NA）升高及神经肽γ浓度增加，这可能与神经元摄入减少有关。交感神经系统活性增高与血管阻力和血压升高有关。

    2.4 内源性类洋地黄物质

    内源性类洋地黄物质酷似硅巴因，可能与MHD患者钠敏感、低肾素性高血压有关。内源性类洋地黄物质可能产生于下丘脑或肾上腺皮质，能减少肾脏钠重吸收，但可抑制钠-钾-ATP酶，使细胞钠离子浓度增高，钙离子外流受抑制，平滑肌钙浓度增加，血管张力增高。

    2.5 内皮衍生因子

    内皮细胞具有强大内分泌活性，可释放多种血管活性物质，一氧化氮（NO）为调节血管张力活性物质之一，内皮素（ET）则具有收缩和促进细胞增生活性，MHD血压增高与NO不足和 ET过多有关。

    2.6 促红细胞生成素

    促红细胞生成素（EPO）治疗相关性高血压的可能原因：
    （1）贫血纠正后，血细胞压积升高引起全血粘度增加，导致总外周血管阻力增加。
    （2）组织供氧改善，低氧性血管舒张作用消失。
    （3）EPO直接缩血管作用。
    （4）EPO能增加血小板胞质内游离钙的释放，使血管平滑肌摄取钙增加，导致血管张力增加或使血管对缩血管物质的反应性增加。
    （5）EPO可使MHD患者ET升高。
    （6）EPO能作为血管平滑肌细胞的生长因子，促使血管肥大和功能改变，抑制NO的释放。

    2.7 甲状旁腺功能亢进

    MHD患者继发性甲状旁腺功能亢进（甲旁亢），甲状旁腺素（PTH）分泌增加使细胞内钙离子增高，血管收缩，从而导致高血压。用活性维生素D治疗甲旁亢患者，可使血清PTH和平均动脉压下降。

    2.8 动脉硬化、血管顺应性下降

    MHD患者主动脉及大动脉的弹性下降，由于长期血管钙化及纤维化使血管硬度增加、动脉顺应性下降，导致脉压差增加，收缩压升高，而收缩压升高又加重动脉僵硬及损伤，形成恶性循环。

    3 血液透析相关高血压的治疗

    3.1 严格控制水、盐摄入量

    目前，我国MHD患者普遍存在体重增长过多。控制水和钠的摄入是治疗MHD高血压的重要步骤。MHD患者体重增长应少于1kg/d，摄入盐少于2~3g/d，控制水钠摄入量后减少容量负荷，有助于控制血压。

    3.2 评估干体重

    评估干体重是很棘手的实际问题，干体重是一个经验性概念，干体重有三种定义：（1）患者不仅没有水肿，而且体内水、钠含量或其他重要成分的含量均降到再低一点就会发生低血压时的体重。（2）透析后患者坐位血压正常，但不会发生体位性低血压时的体重。（3）透析后血压正常，直至下次透析也无需服用降压药的体重。笔者认为，临床医生可根据患者的体征、血压、X线胸片以及血压和容量变化的关系来评估干体重，每次透析脱水量应达到干体重，这是控制容量依赖性高血压的主要措施之一。一般经过2个月透析治疗，可达到理想干体重。但容量变化与血压并非绝对相关。降低血压首先要充分透析和超滤，而不是调整降压药。降压药过多和超滤速度过快，可导致透析中低血压，是限制MHD患者通过充分超滤达到干体重的重要因素，并可能激活神经-体液因素，导致左心室肥厚，增加患者的病史率。因透析中低血压而超滤不充分者，应该逐渐减少降压药物用量，缓慢超滤，达到干体重和理想血压。

    3.3 调整透析方案

    不同透析方案对患者血容量的影响不一样，部分患者应用血液滤过、血液透析滤过、高通量透析，每日透析及不卧床持续性腹膜透析可以控制血压。改变透析方案，延长透析时间有助于MHD患者高血压。笔者的经验是每次透析脱水量应使患者达到干体重，体重增加过多者，可延长透析时间或增加透析频度，也可序贯透析或透析结束前单纯超滤，避免了因脱水导致患者低血压反应，使患者逐渐达到理想干体重。部分患者随着透析超滤脱水进行，血压不降低反而升高，这部分患者血浆肾素水平、周围血管阻力明显增加；RAAS活性更高，血压更高，还有部分患者经透析超滤脱水，发生低血压而被认为已达到干体重，实际上这些患者仍可能是血管内容量过多，只是在透析短时间超滤过多或过快而引起组织间液不能及时向血管内充盈，导致血管内容量减少，血压下降。

    3.4 合理应用降压药

    由于高血压并非完全与容量相关，达到干体重后也不能使所有患者的血压降至正常，而且在干体重情况下，容量负荷降至临界水平，严重影响了患者的正常生活，故许多患者还必须借助药物控制血压。降压药物可能导致透析中低血压，干扰透析和超滤，影响透析间期血压控制，故使用降压药时应慎重，并根据药理特点、透析对药物的影响及患者的特点选用。

    3.4.1 利尿剂

    可应用呋塞米等，但必须谨慎，因大剂量才有降压作用，且对听神经有毒性，故尿量少于500ml/d者禁用。

    3.4.2 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） ACEI及

    ARB是MHD患者常用的降压药，对于RAAS活性增强的患者尤为适用。ACEI及 ARB可逆转左心室肥大（LVH），改善充血性心力衰竭，改善内皮功能及减轻氧化应激。绝大多数ACEI制剂可经透析清除，这可能也是某些患者在透析过程中血压逐渐升高的原因，应注意调整药物剂量。主要不良反应是高钾血症、顽固性咳嗽、中性粒细胞减少。ACEI可诱导应用AN69透析器（聚丙烯腈膜）的患者出现急性过敏反应，一般发生在透析开始时，缓激肽是引起过敏反应的主要原因。ARB通过阻断血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ受体的结合起降压作用。这类药物主要通过肝脏代谢，透析患者不需要调整药物剂量。此类药物也无咳嗽和血管性水肿的不良反应。ARB由于不影响缓激肽系统，故也不产生过敏反应。

    3.4.3 钙拮抗剂

    钙拮抗剂（CCB）通过阻滞钙通道，对心脏与外周血管产生不同的效应。CCB可减轻LVH，改善舒张功能，并可能具有延缓动脉硬化和改善糖耐量的作用。且不影响血脂、甲状旁腺素及维生素D的代谢。CCB主要在肝脏代谢，不为透析清除，故不需要调整剂量。

    3.4.4 β-受体阻滞剂

    β- 受体阻滞剂透过阻断心脏、大血管及交感神经末梢端的肾上腺素能受体，降低血压，抑制心肌收缩，减慢心律，使心输出量减少。β-受体阻滞剂具有多种临床治疗作用，包括抗心律紊乱、抗心绞痛、抗高血压、防止猝死等，所以在MHD患者中得到广泛应用。倍他乐克主要经肝脏排泄，无需调整剂量，阿替洛尔主要以原形经肾脏排泄，透析患者需调整给药量和给药间期。

    3.4.5 作用中枢的药物

    该药物主要作用在中枢的交感神经阻滞，通过激活脑中的α1-肾上腺素能受体而抑制交感神经兴奋，从而降低全身血管阻力，使血压下降，常应用于难治性高血压。

    3.4.6 α1-受体阻滞剂

    该类制剂拮抗儿茶酚胺α1-受体的作用，扩张动静脉血管，减少外周阻力 和平均动脉压，主要用于难治性高血压。该类药物主要在肝脏代泄，由胆汁排出，仅少量由肾脏排出。一般不需要调整剂量。

    3.4.7 血管扩张剂

    该类药物直接作用于血管平滑肌，松弛动脉平滑肌，使动脉血管扩张，从而降低总外周阻力。由于该类药物能反射性引起交感神经兴奋，需要联合应用抗交感神经药物。该类药物是治疗难治性高血压的二线药物，也常在高血压危象时使用。米诺地尔通过活性代谢物激活在血管平滑肌细胞上的三磷酸腺苷依赖的钾通道，增加细胞内钾内流，引起钾外流和血管扩张。主要不良反应是水钠潴留、心包积液、多毛症、心动过速、体位性低血压等。硝普钠作用于平滑肌细胞转化成NO，引起平滑肌舒张，主要用于高血压危象治疗，开始按体重0.5μg/（kg·min）根据治疗反应以0.5μg/（kg·min）递增，逐渐调整剂量，常用剂量为3μg/（kg·min），极量为10μg/（kg·min），在避光下应用。

    3.4.8 难治性高血压

    有些MHD患者，在充分控制体重，使用足量降压药，血压仍居高不下，此时要考虑所用的药物之间是否发生了拮抗，是否存在肾血管性高血压，或存在巨大肾囊肿，排出这些因素后，可加用米诺地尔和β受体阻滞剂，对于使用EPO患者应调整EPO剂量，如血压仍控制不理想，则仍重新评价干体重。测定精氨酸血管血压素（AVP）发现绝大多数难治性高血压患者都存在血容量过多。笔者认为，临床医生认真研究每一位难治性高血压患者的原因，个体化合理选择用药，让更多患者血压达标，可以大大降低心脑血管并发症及病死率。