背景
患者，56岁，男性。7年前确诊低级别滤泡性淋巴瘤，进行介入放射治疗。病情缓解3年后，发现了弥漫大B细胞淋巴瘤。
患者开始用药利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松，后行自体干细胞移植术。虽然患者的淋巴瘤有所缓解，但是患上了全血细胞减少症，被诊断为骨髓增生异常综合征。1年前，患者接受了一位非亲属配型的干细胞移植，骨髓增生异常综合征正在缓解。
第二次移植5个月后，在逐渐减少用他克莫司预防移植物抗宿主病（GVHD）过程中，患者四肢出现泛白的红斑、口腔溃疡、和转氨酶水平升高等症状。患者开始用药泼尼松，30mg/天。第二次移植9个月后，由于溶血性贫血而停止使用他克莫司。因患者仍有红疹和口腔溃疡症状，所以增加泼尼松使用剂量，第二次一直一年后患者泼尼松剂量达到60mg/天。
患者身上的红疹和口腔溃疡有所改善，但是出现上楼困难。患者的物理症状开始是由类固醇引起的肌病，于是每周减少5mg泼尼松使用剂量。同时，给药霉酚酸酯1000mg，每日两次，治疗皮肤红疹和口轻溃疡。不幸的是，患者的无力症状加重。第二次移植15个月后，患者出现劳力性呼吸困难，从椅子上起立困难，于是到医院就诊。
体检和病情检查
检查时，患者已经没有口腔溃疡和皮肤红疹，右肺底的呼吸音降低。神经系统检查发现，对称上下肢近端肌力3级，上下肢远端4级。保留颈部屈伸。患者血清肌酸激酶水平升高：1488U/L。抗核抗体和肌炎特异性抗体呈阴性。
胸部CT显示，右下肺叶实变，与吸入性肺炎一致。吞咽动作透视证实口咽吞咽困难和吸气困难的风险。患者负力吸气：-25 cm H2O，不能顺利进行肺活量测试。
左侧大腿MRI显示广泛性皮下、肌肉、筋膜水肿（图1），用药钆剂后出现相对轻度斑片状增强。左股四头肌活检发现，分散的坏死和再生的肌纤维，肌膜和肌束膜有少量炎性细胞浸润（图2）。CD3免疫组化显示T细胞病灶群，没有CD20阳性的B细胞浸润（图3）。分散的无坏死和再生肌肉纤维的组织相容性抗原1免疫染色呈阳性（图4）。进行了适当的控制，由于浸润较为分散，没有评估CD4 VS CD8优势。
图1 
图2
图3
图4
问题1：最可能的诊断是什么？
A. 类固醇引起的肌病
B. 慢性移植物抗宿主病（GVHD）相关性肌炎
C. 细菌性肌炎
D. 多肌炎
讨论
患者的临床、实验室和病理学检查结果表明患者患的是慢性移植物抗宿主病（GVHD）相关性肌炎。类固醇引起的肌病不会导致肌酸激酶水平升高。患者的活检结果与慢性移植物抗宿主病（GVHD）相关性肌炎一致，而且MRI结果非常典型。缺乏其他感染症状，且患者血液细菌培养呈阴性，所以不可能是细菌性肌炎。
活检结果与多肌炎一致。多肌炎患者不应缺乏抗核或肌炎特异性抗体，但并不能据此完全排除多肌炎的可能。不过，鉴于患者曾被确诊为cGVHD，所以GVHD是最可能的诊断。
在cGVHD疾病中，移植体的免疫活性细胞与宿主细胞相排斥。cGVHD患者患肌炎几率为0.65%-3.5%，更常见的是皮肤病变（75%），口腔黏膜病变（51%-63%），肝脏受累（21%-51%）和眼部病变（22%-33%）。虽然cGVHD患者患肌炎很罕见，其几率依然较不同人群换肌炎高。Stevens及其同事的一系列研究表明，每年每10000中近49例cGVHD患者患上肌炎。
cGVHD相关性肌炎发作一般出现于移植术后4—70个月（平均23.8个月）。
44位cGVHD相关性肌炎患者的特征和临床表现总结如下：
移植年龄：18—56岁（平均33.6岁）
男女比例：23:21（分别为52.3%和 47.7%）
移植后肌炎发作时间：4—70个月（平均23.8个月）
移植后cGVHD发作时间：2—65个月（平均11.3个月）
肌酸激酶水平：28-14420 U/L (平均水平2104.4 U/L)
醛缩酶水平： 4.6-320 U/L (平均水平51.7 U/L)
乳酸脱氢酶水平：169-1143 U/L (平均水平379.1 U/L)
天冬氨酸转氨酸水平：34-471 U/L (平均水平179.6 U/L)
在一项对1967位进行干细胞异体移植的日本患者的回顾性研究中，并未能找出cGVHD患上肌炎的明显的风险因素。肌炎通常是cGVHD患者的晚期症状，在其他症状出现一段时间后才出现。然而，报道中有3位cGVHD患者（6.8%）的唯一症状是肌炎。更有甚者，还有一些患者肌肉受累10个月后皮肤或黏膜才开始出现症状。
报道的病例中，只有4位患者（9.1%）没有出现过无力，但出现了肌痛症状，肌肉活检发现肌炎。这些患者可能是早期发现症状，在出现虚弱症状之前开始治疗。cGVHD相关性肌炎引发的无力通常侵袭近端肌肉。只有两例患者（4.5%）出现明显的远端肌肉受累。
肌炎的其他罕见症状包括吞咽困难（一位患者[2.3%]出现过）、呼吸肌无力（3位患者[6.8%]出现过），其中3位呼吸肌无力的患者中，有2位请求机械通风。肌炎发作时，皮肤和黏膜病变是最常见的cGVHD侵袭的器官。
MRI结果显示，cGVHD相关性肌炎斑或弥漫性皮下、筋膜、肌肉水肿的T2加权图像和饱和脂肪的钆增强T1加权图像。肌内平扫T1高信号脂肪浸润也可能出现于长期性疾病。但是，这些发现并非cGVHD所特有，在肌炎继发其他疾病或者肌肉损伤中也会检查到上述结果，如横纹肌溶解。一项研究表明，可利用纵向MRI来评估肌炎对免疫抑制疗法的反应。
捐赠者的CD4+ 和CD8+ T淋巴细胞被认为cGVHD的活性介质。不过，有研究将矛头指向树突细胞和B细胞，称它们与T淋巴细胞之间复杂的反应引起了cGVHD。这或许解释了基于T细胞的疗法难以治疗的原因，也解释了肌炎患者出现不同的肌肉活检结果。
大多数一报道的cGVHD相关性肌炎病例都被称为多肌炎。但是，多肌炎的定义备受争议，诊断依据已过时的Bohan/Peter的PM/DM诊断标准。回顾44例患者的情况，3位患者（6.8%）的活检结果与皮肌炎一致；一位患者检查结果与肉芽肿性肌炎一致（2.3%）；只有2位患者抗核抗体呈阳性（滴度1:320和1:640）；不确定的抗体可能是cGVHD肌炎的病因。
早期确诊和管控非常重要。应该对导致进行造血干细胞移植的患者出现骨骼肌无力的其他病因进行排查，如类固醇引起的肌病、失用性萎缩、营养状况差、电解质紊乱、药物引起的肌肉无力（他汀类药物、秋水仙碱、抗疟药）、重症肌无力、朗伯-伊顿肌无力症候群。大多数cGVHD相关性肌炎经免疫疗法会有所改善：80%患者（35/44）完全痊愈2，而15.9%（7/44）只有部分反应。到痊愈所用时间从数周到两年不等。并发症很少见，包括复发性肌炎（1/44）、残余肌萎缩（2/44）、和呼吸衰竭（3/44）。
治疗主要依据特发性肌炎的经验。治疗选择有糖皮质激素，随后加入氨甲喋呤、硫唑嘌呤、静脉注射免疫球蛋白，还可加利妥昔单抗治疗难治性患者。
吞咽困难并不是cGVHD肌炎的常见症状。特发性肌炎患者采用免疫抑制治疗数周甚至数月后吞咽困难症状会有所改善，这由发病的严重程度决定。
肌炎是cGVHD的罕见症状，一般发生于其他症状出现一段时间之后。由于常用类固醇药物管控cGVHD以及类固醇可引起引起肌病，这些情况也可能出现在肌无力中，所以对cGVHD患者提高肌炎的怀疑指数十分重要。一般多见近端肌肉受感染，但是也可见远端肌肉无力。有报道称cGVHD肌炎的肌肉活检结果与多肌炎，皮肌炎或肉芽肿性肌炎一致。因为不可逆的肌损伤、吞咽困难和呼吸衰竭可引起无力，所以早期确诊和治疗十分重要。大多数患者对免疫抑制疗法有反应，但是完全痊愈常需要数月。
该患者静脉注射免疫球蛋白，静脉注射甲基强的松龙脉冲3天，之后用药泼尼松60mg/天，皮下注射氨甲喋呤20mg/周。因霉酚酸酯不见效，停止用药。患者吞咽功能评估失败，持续出现通气不足，行经皮内镜下胃造瘘术和气管切开术。确诊较晚可能导致肌肉出现明显的萎缩和无力。患者已被转移到康复区。
问题2：关于cGVHD相关性肌炎，下列哪项是正确的？
A. 近端和远端肌肉都可能被感染
B. 只有cGVHD患者出现其他症状时才会出现肌炎
C. 肌肉水肿的T2加权图像和饱和脂肪的钆增强T1加权图像是cGVHD相关性肌炎所特有的检查结果
D. 治疗时需要降低类固醇剂量
问题3：下列哪项是cGVHD相关性肌炎治疗选择药物？
A. 类固醇
B. 甲氨喋呤
C. 硫唑嘌呤
D. 静脉注射免疫球蛋白
E. 利妥昔单抗