Whipple病对抗菌药物治疗有良好反应,多数患者的病情可在应用抗菌药物治疗后数天或数周内获得明显改善,但抗菌药物必须持续应用,疗程为1～2年,甚至更长,疗程过短常易复发。治疗方案包括：
1.静脉注射
第三代头孢菌素2周,后改用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑,该疗法可明显降低复发率。
2.联合用药
联合应用普鲁卡因、青霉素G和链霉素，后改用TMP-SMZ,用法同前。其他抗菌药物如利福平、氯霉素、氨苄青霉素及强力霉素等亦可选用。经充分抗菌药物长期治疗的Whipple病患者仍可能有一定的复发率,但用TMP-SMZ长期治疗可明显降低复发率。对于难治性Whipple病患者可加γ-干扰素等免疫抑制剂治疗。在停止抗菌药物治疗之前须行PCR检查 ,只有PCR结果为阴性时,才能终止治疗。此外,对于不同症状予以对症治疗,如癫痫发作加用抗癫痫药物；促进脑细胞代谢、营养神经的药物也可应用。
如果存在中枢神经系统受累，应给予氯霉素，抗生素疗法应维持较长时间。用再次活组织检查来证实细菌是否从肠道中清除的意义尚不确定，但在中断抗生素疗法以前有意义。细菌消失后，PAS阳性的巨噬细胞可存在多年。