百日咳“悖论”：更安全疫苗引发疫情肆虐

腊肠形的百日咳杆菌附着在呼吸道的纤毛上。图片来源: NIBSC/SCIENCE SOURCE/PHOTO RESEARCHERS

　　数十年前一种疫苗的出现，使百日咳作为一种儿童疾病被彻底击败，如今却有死灰复燃的趋势。

　　包括中国内在的全世界儿童都在使用白百破疫苗。然而，2010年，美国加州报道了超过 9000个百日咳病例，公共健康的警钟开始大规模敲响。数十年前一种疫苗的出现，使百日咳作为一种儿童疾病被彻底击败，如今却有死灰复燃的趋势。百日咳大范围的暴发，很快波及到美国其他地区，包括明尼苏达州、华盛顿和北卡罗来纳州。事态似乎非常严重。

　　田纳西州那什维尔市范德堡大学的疫苗学家Kathryn Edwards和她的同事意识到，20世纪90年代，在她们的参与下引进的本以为更安全的百日咳疫苗，效果却不尽如人意，和被取代的疫苗相比，这批疫苗并没有产生持久的免疫保护作用。Edwards的女儿曾因使用老式的疫苗而饱受严重的副作用。她说：“这有些令人沮丧和羞辱。我花了如此多的时间，全身心地投入疫苗的研究……本以为我们找到了正确的答案，也因此欢欣鼓舞，而现实却是这并非真正的答案。”

　　老式疫苗曾减少了美国每年百日咳的患病人数，1976年降低至仅超过1000个病例。但是亚特兰大市美国疾病控制与预防中心(CDC)统计了2012年美国的患病总人数——接近5万个病例，达到自1955年以来的最大值，且至少18人死亡，还有数百名入院就医的婴儿。一次罕见的百日咳疫情也在欧洲、澳大利亚、日本已接种疫苗的儿童中传播开来。

　　老式的百日咳疫苗被称为DTP，能将百日咳杆菌(Bordetella pertussis)全菌体灭活，吸附白喉和破伤风的毒素颗粒，进而保护人体免受疾病侵扰。目前，密集的研究正在进行中，试图理解为什么更新后更安全的 “无细胞”疫苗(被称作DTaP )，不能起到长期保护作用。研究人员深知，解决这个问题并非易事。

　　疫苗局限

　　最初的DTP疫苗在20世纪40年代被引进。但DTP会导致接种者高烧和癫痫，重新点燃了一场已沉寂半个世纪的反疫苗接种运动。20世纪80年代，父母指责DTP伤害了孩子的身体并成功起诉了制造商，致使很多疫苗生产商停业。尽管研究显示，可能和疫苗有关的永久性脑损伤是极其罕见的，也许根本就不是由疫苗直接导致的。俄亥俄州辛辛那提大学的微生物学家Alison Weiss回忆：“人们习惯在科学会议上露面并大呼，‘你杀死了我们的孩子!’”

　　实际的副作用很快和一种被称为内毒素的强大的免疫兴奋剂联系在一起，内毒素存在于百日咳杆菌的细胞膜内。所有DTaP疫苗中都移除了内毒素成分，上世纪90年代后期，在美国和其他较为富裕的国家，DTaP取代了DTP。

　　新疫苗似乎同样很有效，而且没有副作用。和之前的全细胞疫苗相比，它们使抗体反应更为强烈。5个剂量的疫苗被用于2个月大至5岁儿童的接种，辅助药剂的注射(略微减少的剂量)通常针对12岁左右的儿童。

　　一连串关于百日咳疫情的坏消息在卫生官员中引起了巨大的恐慌，他们对公众不信任疫苗极度敏感——这很大程度上是由于DTP所造成的问题。

　　在DTaP进入市场几年后，其局限性才逐渐显现。原因在于：DTaP所产生的免疫力正在缓慢地衰退，CDC研究脑膜炎和疫苗可预防疾病分支部门的流行病学家Thomas Clark所率领的研究团队将这一结果发布在去年12月的《美国医学协会杂志》上。他们发现，无细胞疫苗在第一年效果很稳定。但在超过5年后，保护作用逐渐减退——其他研究也得出了类似的结果。他们透露，当疫情暴发时，只接种1个剂量全细胞疫苗的儿童不患病的可能性是在婴儿时仅接种无细胞疫苗的人群的2倍多。Weiss说：“研究表明，疫苗的确存在问题。”

　　之所以疫苗难题有如此大的复杂性，是因为研究人员尚未完全弄清百日咳疫苗的工作原理。即使接受了全细胞疫苗注射，血清研究显示成年人仍常被病菌感染，他们通常不会生病或没有意识到其咳嗽是因患上百日咳。微生物学家Tod Merkel说：“令人惊讶的是，我们对百日咳所知甚少。”Merkel是美国食品药品监督管理局呼吸和特殊病原体实验室的负责人。

　　改良疫苗

　　目前，公共卫生官员正在努力更加有效地配置已有的百日咳疫苗。由于百日咳对那些未接种疫苗的儿童的危害性最大，CDC免疫接种实施顾问委员会(ACIP)去年建议孕妇接种改良型DTaP疫苗，因为改良型疫苗最起码可以在出生后的第一年保护婴儿免受来自母体的感染。与此同时，来自母体的抗体也可能通过胎盘和母乳直接进入婴儿身体，保护其不受病毒侵害。来自英国的未发表数据显示：去年10月开始，集中的母体疫苗接种项目可以很好地保护新生儿免受百日咳侵袭。

　　但是，百日咳最近的暴发显示，年龄稍大一些的儿童需要长期有效的免疫防护。在6月的一次 ACIP会议上，一份旨在继续为青少年注射疫苗的提议(婴儿出生以后，以及在接下来的16年里共计注射7次疫苗)被正式提交。在经过了负成本/效益评估后，最有吸引力的解决方法很显然是对已有的DTaP疫苗进行改良。

　　Stanley Plotkin是一位著名的疫苗学家，担任无细胞疫苗的主要生产商赛诺菲制药集团的顾问。他说：“我们只能重新研究百日咳病毒，而在过去一段时间这并不是最优先的，因为我们曾经以为问题已经或多或少地解决了。尽管仍在研究百日咳的实验室数量变少了，但是那些最有经验的研究者仍然在继续研究，并且具备了比上世纪90年代更先进的实验设备，包括一个新的动物实验模型。Merkel与他的同事在去年证明：狒狒对百日咳疫苗的反应与人类更为相似，并且与猕猴(原先的试验对象)相比，狒狒可以提供更好的实验平台。

　　学术研究者和疫苗生产商正在追寻更多的解决方案。新成分可能包括腺苷酸环化酶毒素，它是一种蛋白质。瑞士巴塞尔市诺华公司正在评估对一种疫苗的再引入，该疫苗包含一种转基因的百日咳毒素。该疫苗在上世纪90年代的测试中表现良好，但却一直未获得美国与欧洲大多数国家的生产许可。其他研究者着眼于免疫系统刺激物，或者说已有疫苗佐药的研究。明矾或许可以成为一种全新的佐药，为无细胞疫苗注入生命。

　　艰巨挑战

　　一些研究者希望对全细胞疫苗进行改良，使得它虽然会对身体产生冲击但不会造成任何伤害。来自法国国家健康和医学研究院(INSERM)的微生物学家Camille Locht与他的同事开发出了一种百日咳疫苗，将百日咳毒素中的3种毒素去活化或者移除。当喷洒进鼻子时，该疫苗能够有效保护老鼠免受百日咳病毒侵袭，并且产生了较无细胞疫苗更加良性的免疫反应。目前，该疫苗已在一部分成年人身上进行过成功的实验。加州大学洛杉矶分校的传染病专家James Cherry和加拿大温哥华市英属哥伦比亚大学的Rachel Fernandez、布拉格市捷克科学院的Peter Sebo正在合作研究一种通过遗传手段解除内毒素毒性的全细胞新疫苗。

　　但是，研制全新的疫苗并且获得在婴儿身上使用的许可是一项艰巨的挑战。改变百日咳疫苗的成分可能对DTaP注射中治疗破伤风和白喉的有效性产生影响。总之，研制新疫苗需要花费数年的时间以及数亿美元的资金，那些从现有的百日咳疫苗中营利的企业可能不敢轻易投入如此多的资源。

　　然而CDC的Clark以及其他流行病学家怀疑：在政府和疫苗制造业致力于新疫苗的研发之前，百日咳发病率在那些使用DTaP疫苗的国家内仍将持续上升。