PNAS：亨廷顿舞蹈症的“门卫”

　　大脑中特定神经元的死亡会引起亨廷顿舞蹈症(Huntington"s Disease)，这是一种不治之症，其症状表现为行为和运动的进程性改变。

　　亨廷顿舞蹈症属于神经退行性疾病，其致病基因Htt发生了突变，使一部分DNA发生异常扩张(即CAG三核苷酸)。正常Htt基因含有20-23个CAG三核苷酸。而突变型的Htt基因中含有很长的CAG三核苷酸重复。这样的突变会使蛋白多出好几个谷氨酰胺残基，这种结构被称为多聚谷氨酰胺链(polyglutamine tract)。包括亨廷顿舞蹈症在内，至少有九种神经退行性疾病，与不同基因的CAG三核苷酸扩张有关。

　　人们认为，是多聚谷氨酰胺链形成的超分子结构毒害了神经元，在阿尔茨海默症和帕金森症中也存在类似的现象。日前，华盛顿大学的Rohit Pappu教授领导研究团队，解析了多聚谷氨酰胺链形成超分子结构的过程。他们发现，Htt多聚谷氨酰胺链两端的氨基酸序列，是天然的门卫，控制着多聚谷氨酰胺链形成毒性结构的基本能力。文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

　　“这是一种进程性的疾病，”Pappu说。“多聚谷氨酰胺链越长，疾病就越严重，而且疾病的症状会随着年龄增长而加重。我们的发现令人兴奋，现在人们可以向大自然学习，模拟天然的门卫序列，对疾病进行治疗。”

　　“此前有研究显示，Htt多聚谷氨酰胺链的序列和长度都会影响其毒性效果，”Pappu说。研究人员对Htt多聚谷氨酰胺链两端的序列进行研究，结果发现，其 N端的侧翼链能加速有序结构的形成，这些有序结构对细胞来说是良性的。而其C端的侧翼链能延缓毒性蛋白结构的形成。研究指出，这些天然序列起到了门卫的作用。

　　“这说明多聚谷氨酰胺有重要的功能，大自然用门卫序列将其包围，”Pappu说。现在，Pappu和他的团队希望模拟Htt侧翼序列的效果，减轻多聚谷氨酰胺对细胞的毒性。