南京大学严俊JBC发表膀胱癌研究新成果

　　在2014年2月28日的国际生化及分子生物学领域知名学术期刊《The Journal of Biological Chemistry》杂志上在线发表的一项最新研究中，南京大学严俊博士带领的研究小组首次发现，SRC-3超表达与人类膀胱癌组织样本中的HIF1α靶基因水平升高有关。SRC-3超表达能够促进膀胱癌细胞的生长，伴随着糖酵解相关基因的表达增加。SRC-3敲除降低了低氧条件下的膀胱癌细胞糖分解率，降低了裸鼠的肿瘤生长，并减少了PCNA和LDHA的表达水平。

　　代谢途径失调是癌症的一个标志。糖酵解增强就是其中一种，近一个世纪被称为Warburg效应(指健康细胞依靠线粒体氧化糖类分子释放出有用的能量，而大多数肿瘤细胞则通过产能率相对降低的糖酵解为自身供能，恶性、生长迅速的肿瘤细胞通常的糖酵解率比他们的正常组织高达200倍)。癌症是由一组高度增殖的细胞群组成。癌细胞增殖除了有更高的能量需求之外，还需要各种各样的生物分子和葡萄糖，作为核酸和脂质这些分子生物合成的重要前体。在癌细胞中经常观察到，糖酵解途径中的葡萄糖转运体和酶的上调表达，连同三羧酸(TCA)循环减慢和乳酸的水平升高。

　　缺氧诱导因子1α(HIF1α)是糖酵解的一个主调节器。在常氧条件下，HIF1α由VHL(von Hippel-Lindau)蛋白泛素化，通过蛋白酶体途径降解。然而，在缺氧条件下，HIF1α和VHL之间的相互作用被中断，因此HIF1α蛋白不能降解。稳定的HIF1α能够与HIF1β形成二聚物，并结合到HIF1α靶基因启动子区域中的缺氧响应元件(hypoxia-responsive elements，HREs)。糖酵解酶HK2、PGK1和LDHA都能够上调HIF1α靶基因。由于大部分实体肿瘤组织一贯的低氧可用性，这些糖酵解酶就不断地在癌细胞中上调。因此，科学家们认为，在癌细胞中专门靶定HIF1α介导的代谢途径，是一种有价值的治疗策略。

　　膀胱癌(Urinary bladder cancer ，UBC)是一种全世界最常见的癌症，发病率稳步上升。在发达国家，在男性癌症中UBC的发病率居第四位。然而，在所有癌症患者中UBC患者每年的治疗费用排名第一。在UBC样本中基因突变(FGFR3和p53)和染色体变化(9p和9q增益)的发现，使我们更为深入地了解了UBC的发展。但是，研究人员指出，缺乏癌症发展(包括UBC的形成、扩散和发展)的特定分子机制，已经阻碍了UBC患者的成功治愈。

　　在30-60%人类乳腺癌样本中，类固醇受体共激活因子3(steroid receptor coactivator-3，SRC-3)最初被确定为20q染色体上的一个增殖基因。多种证据表明，SRC-3的过度表达是类固醇靶组织(如乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌)来源癌症中的一个常见事件。

　　SRC-3在哺乳动物乳腺上皮细胞内的特定超表达，能够诱导小鼠患乳腺癌;因此，研究人员已将SRC-3定义为一个善意的致癌基因。然而，在非类固醇类癌组织(包括肺癌、肝癌和膀胱癌)中，研究人员也发现了SRC-3的表达上调。此外，对163份人UBC标本的队列分析发现，7%的样本含有SRC- 3基因扩增，32.5%的样本表现出SRC-3蛋白的超表达。免疫组化分析结果表明，UBC样本中的SRC-3超表达，与雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)和孕酮受体(PR)无关，表明SRC-3可能通过类固醇受体之外的机制发挥作用。然而，SRC-3在UBC中的确切作用尚不清楚。

　　在这项研究中，研究人员首次发现，SRC-3超表达与人类UBC样本中的HIF1α靶基因水平升高有关。SRC-3超表达能够促进UBC细胞的生长，伴随着糖酵解相关基因的表达增加。SRC-3敲除降低了低氧条件下的UBC细胞糖分解率，降低了裸鼠的肿瘤生长，并减少了PCNA和LDHA的表达水平。

　　研究人员进一步表明，SRC-3能够与HIF1α(糖酵解必需的一个关键转录因子)相互作用，共激活其转录活性。SRC-3与HIF1α靶基因(例如glut1和pgk1)的启动子结合。人类UBC患者样本中显示，SRC-3 和Glut1蛋白之间的表达水平呈正相关。通过靶定HK2或LDHA的糖酵解抑制，可减慢SRC-3超表达诱导的细胞生长。

　　总之，SRC-3超表达可通过HIF1α促进膀胱癌细胞内的糖酵解，促进肿瘤的发生，这可能是膀胱癌治疗的一个有趣的药物靶标