曾庆平：靶向GLUT1真能“饿死”癌细胞吗？

　　关于这个命题，我只想说关键的3句话，并稍作解释，以便让非专业人士对最近一则科学新闻有一个客观认识和正确理解。我不做结构生物学方面的研究，对别人的突破成就不会存任何“酸葡萄”心理，我的判断仅仅基于我掌握的科学知识，也希望行家补充并斧正。

　　靶向GLUT1“饿死”癌细胞的想法是新颖的

　　实际上，“饿死”癌细胞的想法很早就有了，最早由哈佛大学佛克曼教授于1971年提出，比如通过单克隆抗体中和内皮细胞生长因子（VEGF），就能抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的血液及营养供应。这种抗肿瘤疗法被称为“抗肿瘤血管生成疗法”，也被形象地称为“饥饿疗法”。1994年哈佛大学癌症研究中心采用该疗法一举治愈7只Lewis肺癌小鼠。目前，“抗肿瘤血管生成+抗肿瘤细胞增殖”的“A+治疗方案”已在全国各个城市的医院普及。

　　不过，以GLUT1为靶点，在阐明其构效关系的基础上，开发出特异性抑制剂来阻断葡萄糖转运至癌细胞，让癌细胞因缺乏营养供给而无法生存的想法，本人还是第一次听说，但不排除有人更早提出这个新思路。

　　靶向GLUT1“饿死”癌细胞的设想是有科学依据的

　　GLUT是哺乳动物细胞膜上镶嵌的“葡萄糖转运蛋白”（glucose transporter）的统称，它们可以作为载体用于以易化扩散（facilitated diffusion）方式将细胞外葡萄糖或其他六碳糖（己糖）跨膜转运至细胞内。在酵母中，类似的葡萄糖转运蛋白被称为“己糖转运蛋白”（hexose transporter），缩写为Hxt。目前，在动物及人体内已发现3大类共13种GLUT，并且对其中属于第1大类的GLUT1-GLUT4比较了解。已知GLUT1分布在所有细胞表面，它是维持低水平基础葡萄糖供应所必需的。由于癌细胞以糖酵解（无氧呼吸）为主，其耗糖量远远大于以有氧呼吸为主的正常细胞，因此采用靶向GLUT1的“饥饿疗法”可以让癌细胞摄取的葡萄糖急剧减少，因而能选择性杀死癌细胞，而对正常细胞影响较小。

　　GLUT1“饥饿疗法”可能有一定局限性，而且离实际应用还很遥远

　　不同GLUT分布在不同细胞，行使相同或不同功能，比如单糖运输、己糖运输、双向运输等，而每种细胞上分布着不止一种类型的GLUT，这就使得GLUT1的功能被抑制后，其他GLUT将代偿其功能。以GLUT3为例，它主要分布在神经元和胎盘组织，当脑瘤患者神经元上的GLUT1被抑制后，仍然可以依赖GLUT3摄取葡萄糖，因此癌细胞还能继续生长。同时，GLUT1还有一个易被诱导的特点，即葡萄糖水平低，它就高表达，葡萄糖水平高，它就低表达，这就使得将来使用抑制剂会面临“水涨船高”的难题，也就是活性很难抑制或易诱发耐（抗）药性。

　　现在刚刚成功解析GLUT1蛋白质结构，而基于结构的药物设计、研发、临床前及临床试验尚未开始，还有大量工作要做，也要耗费巨大的财力、物力和人力，现在就来预期并展望它美好而辉煌的应用前景还为时过早。