孙学军：蒲慕明院士评论大脑研究计划

　　美国和欧盟分别于2013年分别公布了大型脑科学计划，提出发展创新性的神经科学技术的新举措。最近，美国NIH工作组对美国脑研究计划项目进行了细化，提出经过10年投入45亿美元的研究建议。

　　大型脑科学计划的启动，说明很多政府已将人脑研究提高到国家议程的层面。全球共同推进对人类大脑结构和功能的理解，加深对感知、行为以及意识的研究，其成果有望帮助了解阿尔茨海默病和帕金森氏症等疾病，并为各种神经和精神疾病的治疗提供新的途径。

　　中国科学院神经科学研究所蒲慕明院士特撰写观点文章“大型脑科学计划往何处去？”对此进行评介和展望，该文在《国家科学评论》发表。在文章中，蒲院士首先从大脑疾病的严重问题角度，分析了了大脑研究计划被提出的原因，然后从美国和欧洲的研究计划进行的点评，对一些不切实际的愿望进行了分析，并希望将基础研究迅速转化为临床应用提出了看法。

　　一、为什么大脑研究受到各国政府的重视？

　　主要原因是大脑疾病，包括神经精神疾病、药物成瘾逐渐超过心血管疾病和肿瘤成为社会的主要负担。许多国家抑郁症发病率已经达到10%，老年性痴呆在65岁以上人群中的发病率达到13%，85岁以上人群中接近50%。另一方面，治疗精神病和神经退行性疾病的手段十分匮乏。在这样的历史背景下，大脑研究计划应运而生。

　　二、不要对美国大脑研究计划过于乐观

　　自从上个世纪最后10年的美国著名“脑的十年”后，人们对大脑理解，从神经发育的基因和分子基础，到感觉运动的神经回路和突触联系，甚至学习记忆等高等大脑功能的认识等各个方面都取得取得了巨大的进步。许多神经精神疾病的敏感基因被也大量不断被确定。这些进步使来自分子和基因生物学研究的新的分子工具成为可能。大脑影象学技术也取得了长足进步。核磁共振成像技术等的出现能给科学家提供在微观上无创伤检测大脑结构和功能。神经传导通路、执行各种任务相关脑区的电活动以及各类代谢物、神经递质和受体分子的活体检测技术都已经实现。在神经元、神经回路等微观水平上，多光子显微镜、光遗传学技术能让科学家对动物进行活体细胞水平上的检测和操作。理论上现在的技术已经让科学家知道各种大脑功能状态下有那些神经元正在活动，而且能对特定神经进行操作观察这些神经元活动会对动物大脑功能产生什么影响。

　　但是，大脑的机构复杂性导致在微观水平上全面理解大脑功能成为巨大的挑战。人类大脑是由1千亿个神经元和更多其他类型的细胞组成，这些细胞形成1015相互联系，负责完成各种大脑功能。现在最先进的技术只能同时刺激检测1000个神经元（亿分之一）。美国大脑研究计划对此有比较现实的认识，准备在5年内能全面描述蠕虫（302个神经元）和部分描述果蝇的大脑神经活动图。而全面描述果蝇的大脑（13.5万个神经元）则需要10年时间，而整个小鼠新皮层（1千万神经元）计划用15年时间。

　　对人类整个基因组序列进行全面分析并没有对理解人类疾病的基因调节和遗传基础立刻带来重大进步。同样，对神经活动的全面描述也不会对全面理解大脑功能和疾病的信息处理方式和神经回路机制带来很大作用。因此有人批评这种宏大的脑研究计划并不能给全球众多小型神经科学研究小组带来多大效应，而他们是稳定推动深入理解大脑功能研究的重要力量。毫无疑问，大脑研究计划将促进大规模高时空分辨率的记录分析神经元活动、神经回路、大脑和机器界面等新技术的开发速度。

　　三、欧洲蓝脑研究计划更不乐观

　　利用现有关于神经元类型和突触联系，欧洲科学家Markram等构建出一种计算机模型，模拟小鼠新皮层神经柱（少于1百万个神经元）的功能。欧洲的蓝脑研究计划就是基于这种研究方法，建造出一个基于神经信息学、大脑刺激的超级计算平台，将关于基因、分子、神经元、神经回路和人类认知行为等层次的神经科学数据进行全面整合，以形成一个数字人类大脑。该计划预计可以整合临床研究数据，建立疾病的计算机模型，帮助医生开发诊断大脑疾病的技术，理解疾病发生机制，寻找新的治疗方法。

　　虽然，这一计划确实能促进超级计算机技术的开发，一些大脑模型也能帮助开发新的计算机系统和基于大脑机构和工作原理的机器人。但是这种超级计算机大脑模型对于理解大脑功能和疾病很难发挥太大作用。这主要是因为对神经回路本身和神经系统处理储存和使用信息的工作方式等方面的知识仍十分肤浅，给超级计算机系统大量猜测性的参数模拟出的大脑，不可能获得准确可靠的运行结果。

　　四、可行方案

　　虽然对大脑结构和功能的理解方面进展迅速，但是在大脑疾病的有效治疗方法方面却进展缓慢，关于神经精神疾病的新药开发的困境让许多医药公司十分失望。高成本、低成功率和临床研究周期长等让许多医药公司望而却步。大脑功能往往涉及神经回路，神经回路是由多种神经元类型多个不同脑区形成，这给确定药物作用部位带来很大困难。另外，一些精神疾病缺乏合适动物模型，无法进行药物效应的检测。当然，科学家寻找确定潜在药物靶点的努力仍在继续，希望对大脑疾病产生神奇效应的药物的梦想一直没有中断，但这些药物仍没有如期而至。这种愿望和努力要求应该采取新的全球策略，应对大脑疾病带来的社会影响。可喜的是，这种全球性研究联盟已经相继建立。

　　转化医学研究的主题是确定疾病治疗的目标，大脑的独特性质之一是具有结构和功能的可塑性，这一特性让通过生理性和物理刺激修饰神经回路成为可能。在出生后不久，人类大脑可塑性最强，当感觉和运动经验逐渐形成并固定后，神经回路结构和功能逐渐趋于稳定，但是大脑明显的可塑性特征几乎终生维持，这也是实现学习、记忆和认知功能的基础。大量研究证据说明，基于可塑性的治疗方法，例如用生理学或物理学刺激，能对大量脑疾病患者产生安全、便宜有效的治疗效果。随着大脑研究技术的不断进步，新的无创伤高时间空间分辨率的大脑刺激技术将不断出现，新的大脑机器界面设备能有效协助更准确的神经回路层次的大脑刺激。

　　在各类神经系统疾病中，神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病已经成为老年人群的多发病。来自环境损伤因素和有害基因和基因突变等因素，随着年龄增加不断积累，神经元退化坏死是必然趋势。因此治疗神经退行性疾病，应该着重于外来和内在有害因素的预防，这种干预手段早期开展才更有价值。早期诊断是实现早期干预的基础，因此早诊断早干预是应对神经退行性疾病最有效手段。

　　早期诊断需要确定早期疾病生物标志物，无论通过生物化学指标，还是认知功能缺陷，早期诊断后进行有效的早期干预措施，将对减少或推迟神经退行性疾病发生有正面效果。假设能让严重阿尔茨海默病和帕金森病晚发生10年，将会使这些疾病带来的社会负担剧烈减少。

　　对神经科学家来说，2013年值得纪念，因为全球范围内的政府机构已经认识到大脑研究的重要性，最典型的代表是美国和欧洲的大脑研究计划。

　　我们希望这种国家计划不要仅仅停留在实验室水平上，而应该将这种研究计划迅速推广到给大脑疾病患者带来有效治疗手段的实用性技术上。