Cell：内质网应激与退行性疾病

　　加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们对内质网应激（Endoplasmic reticulum stress）进行深入研究，揭示了细胞中的一个关键质控网络。他们在此基础上开发了一种抑制剂，并用它来处理ER应激的动物模型。研究显示，这种抑制剂能够为细胞提供保护，治疗退行性的失明和糖尿病。

　　ER应激会通过内质网跨膜蛋白IRE1α，触发未折叠蛋白反应（UPR）。UPR是一个决定细胞生死的信号传导网络，当未折叠蛋白在内质网上增多时，UPR会帮助它们正确折叠，使细胞适应压力条件。但如果ER应激的水平过高或者时间过长，IRE1α就会促使细胞凋亡。

　　这项发表在Cell杂志上的研究，不仅有助于人们进一步理解UPR机制，也为多种相关疾病开辟了新的药物开发途径。

　　研究人员采用了两种疾病模型，视网膜色素变性(retinitis pigmentosa)的大鼠模型和Akita小鼠。在视网膜色素变性中，眼部感光细胞出现进程性死亡，最终可能致盲。Akita小鼠携带的遗传突变，会使胰腺中的胰岛素生产细胞（beta细胞）的现退化，进而引发糖尿病。

　　研究显示，激酶抑制剂KIRA6能够阻止眼部感光细胞的死亡，保持细胞数量和视觉功能。而在Akita小鼠中，KIRA6成功避免了beta细胞的死亡，使胰岛素生产增加了两倍，大大改善了机体的血糖控制。

　　“这是一个重大的进展，”文章的资深作者之一，UCSF的副教授Scott A. Oakes说。“视网膜色素变性和糖尿病表面上看来是两种截然不同的，但我们的研究指出，IRE1诱导的细胞死亡是它们共同的根源。”

　　文章的另一位资深作者UCSF的副教授Feroz Papa介绍道，这是一项浩大工程所结的硕果，由7个实验室的24名研究者耗时四年才得以完成。研究人员首先解析了IRE1通路与退行性疾病之间的关系，然后设计化合物对其进行干涉。他们合成了一系列化合物，KIRA6是最优化得一个，KIRA是Kinase-Inhibiting RNase Attenuators的缩写。

　　“尽管KIRA6在动物实验中很有效，”Papa说。“但它还需要进一步的优化，之后才能进入临床试验阶段。”