上海药物所发现萘酰胺类VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂

　　许多生长因子及其受体参与了肿瘤的血管新生，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors，VEGFs）及其受体（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFRs）起主要作用。特别是VEGF所介导的VEGFR-2信号通路，促进了一些新血管形成所需的内皮细胞响应，如细胞增殖、迁移和存活。

　　由于VEGF/VEGFR-2信号通路在肿瘤血管的生成中起重要作用，因此，阻断VEGF/ VEGFR-2信号通路已经成为治疗癌症的一种有吸引力的途径。目前已有六个可有效抑制VEGFR-2的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂上市，用于治疗肾癌、肝癌、胃肠道间质瘤等各种癌症。

　　中国科学院上海药物研究所段文虎和丁健研究团队通过紧密合作，利用linifanib (ABT-869)为先导化合物，设计合成了一系列结构新颖的萘酰胺类VEGFR-2抑制剂。在这类抑制剂中，代表高活性化合物14c在酶和细胞水平均显示出很强的抑制活性。激酶谱测试表明，14c是一个多靶点抑制剂，对VEGFR-1, PDGFR-β 和RET也有较强的抑制活性。此外，化合物14c在HUVEC管腔形成实验中，显示出较强的抗内皮细胞管腔形成能力。

　　该项工作药物化学研究主要由上海药物所科研人员吕永聪和刘婷完成，药理学部分主要由李梦园和童林江等完成。研究结果于2月24日在线发表在美国化学会药物化学通讯期刊ACS Medicinal Chemistry Letters上。