刘伯宁：评全球首个胚胎干细胞药物

　　实现组织器官的修复和再生是临床医学研究人员和生物学家多年来梦寐以求的事情。1996年，当英国科学家利用动物体细胞克隆技术制造出克隆羊“多莉”时，人们看到这一梦想实现的可能。但随后由于“体细胞克隆技术”备受争议，政策等因素的限制，“人的体细胞克隆技术”在近十余年进展缓慢。于是，科学家又将目光转向基于干细胞的“细胞疗法”。

　　“干细胞”的“干”字含有“起源、发生”的意思。干细胞，顾名思义，是能发育成机体其他组织器官的细胞。干细胞不同于机体其他细胞之处在于，其具有自我更新、高度增殖、多向分化的能力。胚胎干细胞系离体培养可达数月，在特定条件下可以分化特异功能细胞，并最终形成组织、器官。干细胞的这种多向分化能力，以及其在再生医学上的应用价值，使人们再次看到了实现器官修复、组织再生的曙光。在制药行业，干细胞还可作为新药筛选的模型，进行毒理、药效试验。此外，研究干细胞的增殖以及细胞分化的调控，可以更深层次理解癌症发生的分子机制。

　　这些研究价值与应用潜力让干细胞技术被人们寄予厚望。“干细胞的研究与应用”也被美国《科学》杂志评为上世纪十大技术发现，并名列榜首。

　　胚胎干细胞具备分化成人体200多种细胞的“全能性”。已有研究报道，胚胎干细胞在特定条件下可以分化为心肌细胞、胰岛细胞、血管内皮细胞、肝细胞等特异功能细胞。而且，胚胎干细胞具有很强的增殖能力，它可以借助小鼠细胞饲养层连续培养数月。但是，胚胎干细胞目前主要来源于人工受精后早期发育的胚胎。虽然这些胚胎是辅助生殖的废弃物，并通过自愿捐献，但分离胚胎干细胞会毁灭胚胎的事实，使其研究备受伦理争议。

　　以美国为例，早在1995年，美国政府就通过了迪基修正案（Dickey Amendment），明令禁止“任何创造或毁灭胚胎的科学研究”。此后，小布什总统在任期间，又规定联邦政府资助的科学研究仅限于已有的干细胞系。虽然，去年3月奥巴马政府曾放松对干细胞研究的政策禁锢，取消了这项限制，但今年8月25日美国地方法院依据此前的迪基修正案又推翻了总统令。关于干细胞，尤其是胚胎干细胞的科学研究，再次引起政界、民众的广泛争议。

　　在胚胎干细胞研究备受争议、相关政策并不明朗的情况下，8月1日，美国食品和药品管理局（FDA）批准了美国Geron公司的胚胎干细胞产品GRNOPC1进入一期人体临床研究。这在业内被称为具有“里程碑”式的意义。

　　胚胎干细胞具有分化成机体所有细胞的“全能性”，而且增殖能力很强。与成人干细胞相比，其临床应用前景更为广阔。但是，胚胎干细胞强大的自我更新能力和全能分化能力，也会造成移植后的“致瘤性”。如何控制移植后胚胎干细胞的增殖和分化，是保证临床用药安全的关键。其实，Geron公司的GRNOPC1早在去年曾经被FDA获准进行人体试验，但由于发现在早先的动物试验中，出现过注射部位发生囊肿，于是临床试验被紧急叫停。一年间，Geron公司重新设计动物试验证明其产品安全性，并提供了两万余页的说明材料。另外，Geron公司的胚胎干细胞产品通过在小鼠滋养层培养扩增得到，这些体外培养的干细胞移植体内，是否会引起免疫排斥还没有定论。为此，Geron公司在其一期临床试验中要求患者同时配合服用免疫抑制剂他克莫司。

　　除了GRNOPC1外，Geron公司的研发线上还有数个（治疗心肌坏死的GRNCM1等）胚胎干细胞产品。此外，在美国还有治疗糖尿病（Novocell公司）、治疗黄斑变性失明（Advanced Cell Technology公司）的胚胎干细胞疗法等，有望在近期进入临床研究阶段。

　　成体干细胞体外培养相对困难，只能从外周血、骨髓、脂肪中搜集。而且，其“多能性”只能分化为特异组织细胞。这些因素限制了成体干细胞的临床应用。但由于其来源不涉及到“胚胎”这一伦理学的焦点，近年成体干细胞疗法较胚胎干细胞的研究更为迅速。

　　早在上世纪60年代，造血干细胞就应用于临床，主要用于治疗器官移植后的免疫修复等。造血干细胞也是目前为止研究最为透彻、临床应用最为广泛的干细胞疗法。近年，Osiris公司来自骨髓的成体干细胞（Osteocel），StemCyte公司来自脐带血的成体干细胞，都已在临床得到应用。今年5月，美国FDA以孤儿药方式核准Osiris公司的Prochymal用于I型糖尿病的治疗。此外，该产品的其他适应症，如治疗克罗恩氏病、修复梗死心脏组织、胰岛细胞再生等也处于临床研究阶段。而且，Prochymal在2008年还拿到美国国防部2.2亿美元的合同，这是目前干细胞产业最昂贵的订单。

　　虽然成体干细胞已进入临床应用，但其分化能力的“多能性”而不是“全能性”，限制了其开发潜力。成体干细胞能否突破胚层发育限制，横向分化为其他组织细胞？或是成体干细胞是否可以通过诱导回复为胚胎干细胞？这些问题一直是干细胞领域研究的热点。

　　2006年，日本科学家首先通过导入四种转录因子，使小鼠的成纤维细胞具备胚胎干细胞的表型和功能。2007年，利用类似技术，将人皮肤细胞诱导成类胚胎干细胞。由此，科学界提出“诱导多能干细胞”（iPS）的概念，即通过细胞内部重新编程，使成体干细胞具备胚胎干细胞的功能。今年8月26日，英国科学家利用iPS技术成功将人皮肤细胞转化为肝细胞。

　　成体干细胞也可以突破胚层限制，分化成其他组织的功能细胞。成体干细胞具有这样的“横向分化”能力，突破了其分化能力的限制，使其具有更为广阔的应用前景。利用多能干细胞替代胚胎干细胞进行干细胞治疗，这是干细胞研究与应用的另一条“蹊径”。

　　虽然，干细胞药物还存在诸多技术障碍，干细胞研究尚存伦理学的争执，甚至可能遭受政策禁锢，但干细胞治疗领域已具备市场规模，形成了细胞治疗、脐带血库和新药筛选三大市场板块。预计2012年，其市场份额将达到23亿美元，2016年预期达到85亿美元。

　　干细胞的研究几乎涉及到生命科学和生物医学所有研究领域。干细胞疗法的应用几乎涵盖了目前临床上的所有疑难病症。8月24日，麻省理工大学的科学家又发明了利用合成基质体外培养干细胞的方法。这预示着大规模制备干细胞的技术瓶颈即将突破。

　　随着干细胞技术研究的不断深入，干细胞治疗产业化进程的推进，也许，人类关于再生的梦想终会实现。