脑微出血与脑缺血性事件相关脑出血研究进展

　　“脑微出血（CMBs）”是放射学概念，主要是描述含铁血黄素或吞噬含铁血黄素的巨噬细胞沿血管周围间隙［PVS，亦称Virchow-Robin间隙（VRS）］沉积的现象，提示颅内小血管曾发生局部破裂、红细胞漏出，但不能反映局部潜在的小血管形态改变的病理学基础。

　　脑微出血的检出仅能依靠对含铁血黄素敏感的MRI［包括T2*梯度回波序列（T2*GRE）和磁敏感加权成像（SWI）］。2015年发布的《中国脑小血管病诊治共识》将脑微出血的典型MRI特征定义为：（1）T2*GRE和（或）SWI显示的直径为2~5mm甚至达10mm的圆形或卵圆形散在低信号影。（2）相应部位在T1WI和T2WI上无高信号影。（3）病灶边界清晰，质地均匀，被脑实质包绕或至少一半被脑实质包绕。（4）T2*GRE可见高光溢出效应［亦称晕染效应（blooming effect）］，即影像学显示的脑微出血灶面积大于实际含铁血黄素沉积面积。此外，还应注意与导致T2*GRE信号缺失的原因相鉴别，如钙、铁沉积，骨质、血管流空影，恶性黑色素瘤，弥漫性轴索损伤，海绵状血管瘤等。

　　随着MRI技术的发展，3D-T2*GRE、SWI、高场强（3.0T或7.0T）MRI等对脑微出血检出的敏感性和特异性越来越高。一项对4759例年龄≥45岁的社区常住健康人群的MRI筛查显示，脑微出血发生率由2008年的11.1%增至2015年的18.7%。脑微出血与脑缺血性事件［包括急性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）］的相关性研究是目前临床关注的热点。越来越多的研究显示，脑微出血灶数目和部位分布与脑缺血性事件相关脑出血风险的增加密切相关。

　　本文拟对2015年以后发表的关于脑微出血与脑缺血性事件相关脑出血的临床研究进展进行综述，主要纳入多中心大样本Meta分析，考虑到这些Meta分析多基于西方白种人，而脑微出血的部位分布在东西方人种中存在较大差异，因此，同时筛选一些以中国、日本、韩国等东亚人种患者为观察主体的大宗病例报道作为补充。

　　1.脑微出血与脑缺血性事件后继发脑出血或脑缺血性事件复发风险的相关性研究

　　发生过脑缺血性事件的患者脑微出血灶检出率显著高于普通人群。研究显示，11%~44%的缺血性卒中患者存在脑微出血。Charidimou等于2013年发表在Stroke上的Meta分析纳入10项研究计3067例新发脑缺血性事件患者，结果显示，存在脑微出血的患者继发脑出血或脑缺血性事件复发的总体风险是不存在脑微出血患者的2倍（11.2%对6.1%；OR=2.250，95%CI：1.700~2.980，P<0.0001），其中，继发脑出血的风险更高（OR=8.520，95%CI：4.230~17.180；P=0.007），脑缺血性事件复发的风险相对较低（OR=1.550，95%CI：1.120~2.130；P<0.0001）。

　　Wilson等亦得出相似结论并发表于2016年的Neurology，他们的Meta分析共纳入15项临床研究计5068例脑缺血性事件患者，结果显示，与不存在脑微出血患者相比，存在脑微出血者缺血性卒中复发风险（合并RR=1.800，95%CI：1.400~2.500）和继发脑出血风险（合并RR=6.300，95%CI：3.600~11.400）更高；进一步对脑微出血灶数目分层统计，发现脑微出血灶数目为1、2~4和≥5个时，相应缺血性卒中复发风险为1.800（95%CI：1.000~3.100）、2.400（95%CI：1.300~4.400）和2.700（95%CI：1.500~4.900），继发脑出血风险为4.600（95%CI：1.900~10.700）、5.600（95%CI：2.400~13.300）和14.100（95%CI：6.900~29.000）；但须指出的是，该项研究中不同脑微出血灶数目亚组患者缺血性卒中复发的绝对发生率［8.96%（115/1284）］高于继发脑出血的绝对发生率［4.29%（49/1142）］。不同人种脑微出血与脑缺血性事件后继发脑出血或脑缺血性事件复发之间的相关性有明显差异。

　　Charidimou等发现，对于亚裔患者（5项临床研究计1915例发生过脑缺血性事件患者），脑微出血是继发性脑出血的危险因素（OR=10.430，95%CI：4.590~23.720；P<0.0001），而在白种人患者（4项临床研究计885例发生过脑缺血性事件患者）中未观察到此种相关性（OR=3.870，95%CI：0.910~16.400；P=0.066）；相反，对于白种人患者（3项临床研究共计899例发生过脑缺血性事件患者），脑微出血是脑缺血性事件复发的危险因素（OR=2.230，95%CI：1.290~3.850；P=0.004），而亚裔患者（4项临床研究计1357例发生过脑缺血性事件患者）并未观察到这种相关性（OR=1.300，95%CI：0.880~1.930；P=0.192）。

　　Lau等的纵向队列研究纳入中国香港地区1003例急性缺血性卒中患者，结果显示，脑微出血发生率为44.87%（450/1003），其中26.44%（119/450）的患者脑微出血灶≥5个，41.56%（187/450）的患者脑微出血类型为脑叶型与脑深部型的混合型；脑微出血灶数目为1、2~4和≥5个的患者发生脑出血的风险分别为0.590（95%CI：0.070~5.050，P<0.0001）、2.140（95%CI：0.500~9.120，P<0.0001）和9.510（95%CI：3.250~27.810，P<0.0001），进一步进行多因素Logistic回归分析显示，脑微出血灶数目≥5个是独立于血管危险因素（如高血压）、抗凝和抗血小板治疗及其他脑小血管病影像学特征之外的继发脑出血的预测因素（HR=6.080，95%CI：1.110~33.210；P=0.037）；但是该项研究未能证实脑微出血灶数目和部位分布与缺血性卒中复发存在关联性（P=0.054）。

　　脑微出血的部位分布在不同人种之间亦存在明显差异。Wilson等发现，亚裔患者脑叶型和脑深部型的混合型微出血比例（8%~40%）明显高于白种人患者（5%~15%），而严格局限于脑叶的微出血比例（6%~27%）则显著低于白种人患者（29%~58%）。Yakushiji等的Meta分析纳入11项临床研究计8595例平均年龄为（66.70±5.60）岁的未罹患脑卒中的个体，西方白种人占42%（3610/8595）、东方亚裔人种占58%（4985/8595），结果显示，与西方白种人相比，东方亚裔人种更易发生脑深部和（或）幕下以及脑叶和脑深部型微出血（校正后OR=2.780，95%CI：1.770~4.350），且上述部位脑微出血灶数目更多（校正后OR=2.830，95%CI：1.270~6.130）。

　　2.脑微出血与静脉溶栓治疗后继发脑出血的相关性研究

　　重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）静脉溶栓被认为是急性缺血性卒中治疗的基石，其最严重且难以预测的并发症是治疗后早期脑出血。2013年，Charidimou等和Shoamanesh等对相同的5项临床研究计790例接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者分别进行Meta分析，其统计结果相似，但所得结论稍有不同，前者认为目前尚无证据显示存在脑微出血的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后脑出血风险增加；后者采用随机效应模型（I2=0.000%），发现存在脑微出血的缺血性卒中患者接受静脉溶栓治疗后发生症状性脑出血的风险有增加倾向但未达到统计学意义（OR=1.980，95%CI：0.900~4.350；P=0.090），对潜在偏倚进行最小化处理后，经校正显示，存在脑微出血的患者发生症状性脑出血的绝对风险增加4.6%（OR=2.290，95%CI：1.010~5.170；P=0.050）。上述两篇报道的作者均承认所做的Meta分析存在数据选择缺陷和样本量较小等问题，因此在获得更大样本量的临床证据之前，脑微出血不应成为静脉溶栓治疗的禁忌证。

　　此后，Charidimou等陆续于2015、2016和2017年在Neurology和Stroke发表3篇关于脑微出血与静脉溶栓后脑出血风险相关性的Meta分析。2015年的Meta分析是对2013年结果的更新，其临床研究增至10项，急性缺血性卒中患者增至2028例，脑微出血发生率较2013年增加，约为23.27%（472/2028），在纳入的全部研究中，存在脑微出血患者静脉溶栓后继发脑出血性事件的风险是不存在脑微出血患者的2倍（合并OR=2.260，95%CI：1.460~3.490；P=0.0001）；其中的8项研究有1704例患者仅单纯接受静脉溶栓治疗，此类患者中存在脑微出血者继发脑出血的风险是不存在脑微出血者的近3倍（OR=2.870，95%CI：1.760~4.690；P=0.0001），证实脑微出血是急性缺血性卒中患者接受静脉溶栓后继发脑出血的危险因素。

　　2016年的Meta分析共纳入8项临床研究计2601例急性缺血性卒中患者，仍确认脑微出血是急性缺血性卒中患者静脉溶栓后继发脑出血的危险因素（OR=2.180，95%CI：1.120~4.220；P=0.021），其中有4项研究计1665例患者提供了发病后3~6个月的神经功能恢复情况，存在脑微出血的患者功能预后不良［改良Rankin量表（mRS）评分>2分］发生率为52%（95%CI：0.045~0.059），而不存在脑微出血的患者为41%（95%CI：0.035~0.046），提示脑微出血是神经功能预后不良的危险因素（OR=1.580，95%CI：1.180~2.140；P=0.002）。

　　2017年发表的是一组个体患者数据的Meta分析，共纳入8项临床研究计1973例急性缺血性卒中患者，既包含前瞻性研究和回顾性分析，又采用多层级混合效应（multi level mixed-effects）Logistic回归分析，与之前的Meta分析相比资料更为翔实、比较的内容更为丰富、所得结论更为具体：

　　（1）静脉溶栓后继发脑出血多发生于急性缺血区邻近的脑实质内，但仍有少部分发生于远离缺血区的脑实质内。溶栓治疗前存在脑微出血的患者接受静脉溶栓后，远离缺血区的脑实质出血发生风险（OR=3.040，95%CI：1.730~5.350；P<0.001）高于急性缺血区邻近的脑实质出血（OR=1.500，95%CI：1.090~2.070；P=0.013）。

　　（2）溶栓治疗前存在脑微出血与静脉溶栓后早期出现症状性脑出血或出血性转化无明显关联性。

　　（3）随着脑微出血灶数目增加，静脉溶栓后继发各种类型脑出血，如急性缺血区邻近的脑实质出血、远离缺血区的脑实质出血、症状性脑出血、出血性转化（HT）的风险相应增加（均P<0.05）。

　　（4）脑微出血的部位分布形式［包括脑淀粉样血管病（CAA）相关单纯脑叶微出血、非脑淀粉样血管病相关脑深部型微出血或混合型脑微出血］是静脉溶栓后继发各种类型脑出血的危险因素（均P<0.05）。

　　（5）脑微出血灶为5~10个（OR=1.850，95%CI：1.100~3.120；P=0.020）和>10个（OR=3.990，95%CI：1.550~10.220；P=0.004）是静脉溶栓后3~6个月患者神经功能预后不良的危险因素。2016~2018年还检索到3篇关于脑微出血与静脉溶栓后继发脑出血相关性的Meta分析，分别为Wang等于2017年和Yan等于2018年发表在JNeurol，以及Tsivgoulis等于2016年发表在JAMANeurol的Meta分析。

　　前两位作者的研究结果与Charidimou等基本相似，溶栓前存在脑微出血并不增加静脉溶栓后早期继发脑出血的风险，但是增加静脉溶栓后3个月神经功能预后不良的风险（OR=1.250，95%CI：1.110~1.410；P=0.000）。后者则认为，脑微出血灶数目＞10个是静脉溶栓后症状性脑出血风险增加的危险因素（未校正OR=31.060，95%CI：7.120~135.440；P<0.001），排除性别、血管危险因素、脑卒中严重程度、血糖、发病至治疗时间等潜在影响因素后，风险仍较高（校正OR=18.170，95%CI：2.390~138.220；P=0.005）。

　　综上所述，脑微出血与静脉溶栓治疗后继发性脑出血密切相关，而且随着脑微出血灶数目的增加，各种类型脑出血的发生风险亦相应增加。尽管与静脉溶栓治疗的获益相比，这一风险尚可接受，可能不会阻止此类患者选择血管再通治疗，但是对于脑微出血灶数目为5~10或>10个的急性缺血性卒中患者，应慎重考虑静脉溶栓治疗，有必要将脑微出血灶数目和空间分布作为预测因子，纳入静脉溶栓治疗后继发脑出血的风险评估中。

　　3.脑微出血与血管内治疗后继发脑出血的相关性研究

　　血管内治疗（EVT）包括支架植入、机械取栓等，是急性缺血性卒中最直接有效的治疗方法，可以迅速缓解大血管堵塞造成的急性脑缺血。但是，血管内治疗过程中对脑血管的轻微牵拉和血管再通后的高灌注均可能增加新发脑微出血的风险。Kakumoto等发现，颈内动脉支架植入术后24小时即可检出新发脑微出血灶。Shi等对187例急性颅内大血管闭塞患者行机械取栓，T2*GRE显示，治疗后48小时内41例（21.93%）检出68个新发脑微出血灶，其中，45个位于脑叶、18个位于脑深部、5个位于幕下；进一步分析显示，血管内治疗前基线脑微出血灶数目是治疗后新发脑微出血的危险因素（OR=5.380，95%CI：2.130~13.590，P<0.001），而新发脑微出血与血管内治疗相关不良事件（出血性转化、住院病死和离院mRS评分4~6分）无关联性。

　　他们的后续研究发现，无论是仅接受血管内治疗还是静脉溶栓联合血管内治疗，基线脑微出血灶数目和空间分布均非治疗相关不良事件（出血性转化、脑实质出血、术中血管穿孔、住院病死等）的危险因素。Choi等对脑微出血与血管再通之间的相关性进行分析，在获得血管再通的患者中不存在脑微出血组预后良好（mRS评分0~2分）率高于存在脑微出血组（57%对36%，P<0.001）；脑微出血灶数目≥5个和单纯脑叶微出血是血管再通后发生症状性脑出血的危险因素（OR=3.210，95%CI：1.370~7.490；P=0.007）。

　　目前唯一能够检索到的关于脑微出血与血管内治疗后症状性脑出血相关性的Meta分析，是Wu等2019年发表在JNeurol的报告，共纳入4项临床研究计598例接受血管内治疗的缺血性卒中患者，未能证实血管内治疗前基线脑微出血灶数目与治疗后继发脑出血之间有关联，故无需将脑微出血列为血管内治疗的禁忌证。

　　4.脑微出血对口服抗凝药预防合并房颤的急性缺血性卒中和（或）短暂性脑缺血发作的影响

　　房颤可以使脑缺血性事件的风险增加5倍，口服维生素K阻断药或口服抗凝药可将这种风险降低2/3，但口服抗凝药严重且不可预测的并发症是脑出血，其住院病死率高达42%，亦可导致重残。脑微出血是否增加合并房颤的缺血性卒中患者口服抗凝药相关脑出血风险，为目前研究的热点之一。

　　Song等报告550例合并非瓣膜型房颤的缺血性卒中患者，发现脑微出血灶数目增加与口服抗凝药相关脑出血风险增加密切相关。Charidimou等于2017年先后发表2篇关于脑微出血与合并房颤的急性缺血性卒中患者脑出血风险相关性的Meta分析，并得出一致性结论：入院时基线脑微出血灶数目与口服抗凝药相关脑出血风险增加具有相关性，脑微出血灶数目≥5个是口服抗凝药相关脑出血风险增加的危险因素（OR=5.500，95%CI：2.070~14.660；P=0.001）；但是入院时基线脑微出血灶数目与缺血性卒中复发无关联性。上述结论得到CROMIS-2研究的证实。

　　CROMIS-2研究是一项多中心队列研究，79家英国医疗机构和1家荷兰医疗机构参与其中，共纳入1490例新近发生急性缺血性卒中和（或）短暂性脑缺血发作并正在接受口服维生素K阻断药或其他口服抗凝药的房颤患者，随访24个月，主要终点事件是口服抗凝药相关脑出血，研究结果于2018年6月发表在LancetNeurol：随访期内存在脑微出血的患者口服抗凝药相关脑出血发生率高于不存在脑微出血患者（9.80/1000人年对2.60/1000人年；HR=3.670，95%CI：1.270~10.600），且随着脑微出血灶数目的增加，口服抗凝药相关脑出血风险增加；单因素和多因素Logistic回归分析显示，脑微出血并非缺血性卒中复发的危险因素。

　　上述研究提示，有必要将基线脑微出血灶尤其是脑微出血灶数目≥5个作为重要预测因子，纳入合并房颤的缺血性卒中和（或）短暂性脑缺血发作患者的风险分层和口服抗凝药决策中，对指导随机对照试验设计和大规模临床观察有参考意义。然而，也有与上述研究结果截然不同的报道。2017年，Liu等报告160例平均年龄为（68.1±12.6）岁的新发急性缺血性卒中的房颤患者，均接受口服抗凝药治疗，发病1周内行SWI检查显示，存在脑微出血的患者未发生出血性转化，发生出血性梗死和脑实质出血之间的差异无统计学意义（59.2%、51.2%对52.6%，P=0.640），脑微出血灶数目和部位分布与上述3种情况无关联性（P=0.380）；存在与不存在脑微出血的患者口服抗凝药治疗后出血性转化（包括出血性梗死和脑实质出血）发生率差异无统计学意义。

　　考虑该项研究样本量较小，地域特点较明显（均来自中国四川省），故其所得“脑微出血不能预测合并房颤的急性缺血性卒中患者口服抗凝药后出血性转化风险”的结论为时尚早。

　　5.脑微出血对抗血小板治疗预防急性缺血性卒中和（或）短暂性脑缺血发作的影响

　　业已证实，抗血小板治疗是预防脑缺血性事件复发的有效方法，患者获益远超出脑出血风险。抗血小板治疗相关脑出血发生率较低，但后果却是灾难性的。目前公布的临床指南均未建议对存在脑微出血的急性缺血性卒中和（或）短暂性脑缺血发作患者施以抗血小板治疗。

　　Wang等的Meta分析显示，脑微出血是接受抗血小板治疗患者未来发生脑出血的强有力的危险因素（RR=16.560，95%CI：3.680~74.420；P<0.001）。Gregoire等也认为，脑微出血与抗血小板治疗相关脑出血风险具有相关性，脑微出血灶每增加1个，抗血小板治疗相关脑出血风险增加1.33倍（95%CI：1.060~1.660，P=0.013）。Qiu等的Meta分析共纳入37项临床研究计20988例受试者，其中8461例为缺血性卒中和（或）短暂性脑缺血发作患者，结果显示：

　　（1）在全部受试者中，与未接受抗血小板治疗者相比，接受抗血小板治疗者脑微出血发生率更高［23.07%（3592/15569）对31.81%（1724/5419）；合并后OR=1.210，95%CI：1.070~1.360，P=0.002］；在发生脑缺血性事件的患者中，与未接受抗血小板治疗者相比，接受抗血小板治疗者脑微出血发生率更高［31.78%（869/2734）对26.45%（1515/5727）；合并后OR=1.270，95%CI：1.150~1.410，P=0.000］。

　　（2）存在脑微出血的患者，发生抗血小板治疗相关脑出血的风险较不存在脑微出血的患者高3~4倍（OR=3.400，95%CI：2.000~5.780；P=0.000）。

　　（3）单纯脑叶微出血是抗血小板治疗相关脑出血的危险因素（OR=1.450，95%CI：1.150~1.840；P=0.002），提示存在大量脑叶微出血的患者进行抗血小板治疗的获益可能会被严重的脑叶出血风险所抵消。

　　2018年，Lau等对两项独立的前瞻性队列研究结果进行比较，一项以中国香港大学的1076例华裔急性缺血性卒中患者为主体，一项以牛津血管研究（OXVASC）中的1080例白种人急性缺血性事件患者（急性缺血性卒中508例、短暂性脑缺血发作572例）为主体，均接受相似的抗血小板治疗方案（包括阿司匹林单抗和阿司匹林联合氯吡格雷双抗）。

　　虽然华裔患者脑微出血发生率（44.87%，450/1003）明显高于白种人患者（15.28%，165/1080；P<0.0001），但是两组患者脑微出血相关危险因素相似，合并后分析显示：（1）年龄（OR=1.020，95%CI：1.000~1.030；P=0.035）和发病前即接受抗血小板治疗（OR=2.770，95%CI：1.000~7.700；P=0.050）是脑出血灶数目≥5个的预测因素。（2）与不存在脑微出血患者相比，脑微出血灶数目≥5个的患者缺血性卒中复发风险增加近3倍（OR=2.750，95%CI：1.750~4.340；P<0.0001）、继发脑出血的风险增加13倍（OR=13.350，95%CI：6.750~26.390；P<0.0001）。（3）根据发病时间进行纵向分析，在平均（43±25）个月的随访期内，与不存在脑微出血的患者相比，脑微出血灶数目为1~4个的患者发生脑缺血性和脑出血性事件的绝对风险（absolute>1年）后脑出血风险快速接近脑缺血性事件复发风险。

　　该项研究得出重要结论：无论是华裔患者还是白种人患者，在未获得更确切的临床证据前，对于非心源性栓塞，综合考虑抗血小板治疗的获益与风险比，当脑微出血灶数目<5个时，长期接受抗血小板治疗是安全的；而脑微出血灶数目≥5个时，脑缺血性事件特别是短暂性脑缺血发作后第1年，应坚持抗血小板治疗以预防缺血性卒中复发，此后随着脑出血风险的增加，应酌情考虑停止抗血小板治疗。

　　综上所述，脑微出血作为脑小血管病的重要影像学特征，其发生率、数目和部位分布均对脑缺血性事件相关脑出血风险具有重要预测价值。脑微出血灶数目为5~10和>10个，以及严格局限于脑叶的微出血是缺血性卒中急性期治疗和二级预防中进行风险分层和治疗决策的重要参考指标。