内分泌领域重大突破速览

　　自然子刊：发布两项糖尿病重要成果

　　最近，加拿大多伦多综合医院研究所的研究人员发现，二甲双胍（最广泛使用的2型糖尿病治疗药物）和白藜芦醇——在红葡萄酒中发现的一种化合物，可触发小肠中的新信号转导通路，从而降低血糖。该研究结果以两篇论文的形式发布在四月六日同期出版的 Nature Medicine 杂志。

　　该研究小组由Tony Lam博士和他的同事Frank Duca带领，包括研究生Clemence Cote和Brittany Rasmussen。他们用肥胖和糖尿病大鼠模型，发现二甲双胍和白藜芦醇可分别激活小肠中被称为AMPK和Sirtuin 1的分子，并触发一种涉及肠道、脑和肝脏的神经元网络，降低血糖。

　　本研究中所用的一种化合物是2型糖尿病患者的常用药物二甲双胍，另外一种化合物是白藜芦醇——存在于红葡萄酒、葡萄、花生、蓝莓的一种化合物。虽然在细胞培养和动物中进行的研究表明，白藜芦醇已经显示出抑制癌细胞、抗感染能力和降低血糖或血糖水平的作用，但是该化合物对人体的影响尚不清楚。

　　这两篇论文的共同第一作者Frank Duca博士指出：“几乎80%的2型糖尿病患者都超重或肥胖问题，因此他们更难控制自己的血糖水平。我们的工作表明，这两种抗糖尿病药物可直接靶定肠道——以前在糖尿病治疗中不受重视的一个器官，来降低血糖水平，即使在肥胖或糖尿病大鼠中。这方面的知识将帮助我们开发更有效、有针对性的药物，具有更少副作用。”

　　Lam博士指出：“我们已经知道，大脑和肝脏调节血糖水平，但问题是，你如何从治疗上靶定这两个器官，而不产生副作用？我们通过表明小肠中的分子可能是最初靶标，为这个问题找到一种解决办法。如果能开发出新的药物刺激肠道内这些传感分子，我们可能就会有效地减缓身体的糖生产，从而降低糖尿病患者的血糖水平。”

　　Lam博士强调，这将需要数年的实验工作，以确定是否目前的结果与人类相关。

　　超过二百万的加拿大人患有糖尿病。目前，糖尿病患者通过饮食、锻炼、抗糖尿病药或注射胰岛素（通常是一天几次）来降低血糖，必须定期监测血糖水平。高血糖可引起眼睛、神经和肾脏的伤害，并增加心脏病中风、失明、勃起功能障碍、足部问题和截肢的风险。世界各地的许多实验室都在寻找可替代的有效方法来降低血糖水平，因为高血糖会导致严重的并发症。这两篇论文目前的研究结果意味着，用小分子化合物靶定肠道，可能是降低血糖水平、减少糖尿病并发症发生的替代策。

　　Diabetes Care：CVD占糖尿病患者死因半壁江山（大庆研究23年随访结果）

　　北京阜外医院李光伟教授团队的最新研究表明，糖尿病与中国成人死亡率增加相关， CVD是主要死因，其中卒中引起的死亡几乎占半数。文章4月17日在线发表于《糖尿病护理》(Diabetes Care)杂志。

　　研究者对比了1986年大庆研究中从110 660例受试者中筛选出来的新诊断为糖尿病者(NDD，630例)与正常糖耐量者(NGT，519例)的死亡率和死因，受试者年龄为25~74岁。

　　结果显示，23年随访期间，共338名(56.5%)NDD受试者和100名(20.3%)NGT受试者死亡。CVD是以上受试者的主要死亡原因(男性中占47.5%，女性中占49.7%)，其中几乎有一半死于卒中(男性中占52.3%，女性中占42.3%)。NDD组年龄校正的全因死亡率为NGT者的3倍(男性：36.9%对13.3%；女性：27.1%对9.2%。P<0.0001)。在NDD组，CVD死亡率未见性别差异(男性17.5%对女性13.5%)，肾脏病和感染增加死亡率。

　　二十年随访研究，体重轻也会增加痴呆？

　　痴呆和肥胖成为越来越重要的公共卫生问题。已经有研究表明，在中年阶段肥胖会导致在老年时痴呆风险。然而本文研究得到的结果却有之相反。

　　在这项回顾性队列研究中，我们共纳入来自英国临床事件研究数据链接（CPRD）的1958191名患者，包括在1992-2007年间记录体质指数（BMI）且年龄≥40岁。随访至CPRD的最终数据、患者死亡、第一次被记录发生痴呆。我们使用泊松回归计算每个BMI区间的痴呆发生率。

　　在1958191名患者中，基线时中位年龄为55岁(年龄区间45  -66岁)和中位随访时间为9·1年(随访时间6·3  -12·6)。这这纳入人群当中有45507名发生痴呆，发生率为每千人每年2.4例。体重过轻（BMI＜20 kg/m2）者与体重正常者相比，发生痴呆的风险率高出34%(95% CI 29-38)。此外，老年痴呆症的发病率持续下降每增加BMI类别，与体重正常者相比，极度肥胖者（BMI＞40 kg/m2）的痴呆发生风险低出29%(95% CI 22-36)。在二十年的随访后，调整潜在混杂因素后，上述结果依旧不变。

　　在过去的20年的随访，在中年和老年阶段体重过轻会增高痴呆发生风险。这些研究结果和公共卫生的后果需要进一步研究。

　　Diabetes Obes Metab：2型糖尿病的三线治疗药物之选择

　　本文对前瞻性欧洲艾塞那肽（EUREXA）研究进行了延伸，评估了在2型糖尿病患者使用二甲双胍联合艾塞那肽或格列美脲治疗后加入不同三线药物的治疗效果。

　　在这项随机、开放、多中心临床研究中，144名2型糖尿病患者接收二甲双胍+艾塞那肽BID治疗（在3个月治疗之后，糖化血红蛋白 [HbA1c] >9% [75？mmol/mol] 或连续随访3个月后后，糖化血红蛋白 [HbA1c] > 7% [53？mmol/mol])，血糖控制不佳然后将患者随机加入至TZD或格列美脲组进行治疗。166名2型糖尿病患者接收二甲双胍+格列美脲治疗并且血糖没有得到很好的控制，之后我们将其分配到塞那肽BID进行治疗。最后通过评估糖化血红蛋白（HbA1c），体重指数(BMI)、脂质，低血糖以及其他生命体征的变化。

　　结果表明，三联疗法中位时间为2年。在二甲双胍+艾塞那肽BID组中，与加入格列美脲组相比，TZD组糖化血红蛋白（HbA1c）水平明显降低（130周差异0.48%，95% CI 0.19-0.77 [5.2mmol/mol， 2.1-8.4]， p=0.001)，但在格列美脲组BMI和收缩压显着增加。而在加入格列美脲后，低血糖发生率是在加入TZD组后的8.48倍 (p<0.0001)。在二甲双胍+格列美脲治疗后加入艾塞那肽BID治疗HbA1c和BMI显着降低，低血糖发生率有较小的上升（1.49倍）。

　　结论：对于二甲双胍+艾塞那肽长期治疗后血糖控制不佳的患者，TZD但不是格列美脲，是一个有效且耐受性良好的三线治疗选择。在甲双胍+格列美脲治疗组中，对于二甲双胍+格列美脲治疗患者，艾塞那肽是有效且耐受性好的三线治疗选择。

　　多吃西兰花，健康乐开花

　　近日，刊登在国际杂志Molecular Nutrition & Food Research上的一篇研究论文中，来自诺维奇生物科学研究院的研究者通过研究发现，食用西兰花或可降低血液中低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-Cholesterol)高达6%。

　　西兰花中所含的天然化合物硫代葡萄糖苷是其它蔬菜的2-3倍，而且这种蔬菜非常容易获取，在农贸市场和超市非常常见；文章中研究者对130名志愿者进行研究，每周在其正常饮食中添加400g含高水平硫代葡萄糖苷的西兰花；12周后研究者发现参与者机体中的低密度脂蛋白胆固醇水平平均下降了6%，而低密度脂蛋白胆固醇水平的升高被认为是引发心脏疾病的风险因子，尽管试验中发现低密度脂蛋白胆固醇降低的水平较小，但在人群研究层面而言，低密度脂蛋白胆固醇水平发生1%的降低就意味着人群冠状动脉疾病发病的风险会降低1%-2%。

　　硫代葡萄糖苷可以通过帮助机体重新调整细胞代谢来发挥作用，而细胞的能量工厂—线粒体可以将糖类和脂肪转化为能量，但如果线粒体不能够有效工作或者其负载的糖类和脂肪过多就会产生多余的胆固醇。硫代葡萄糖苷在机体中可以转化为莱服子硫，后者可以开启一些激活机体防御机能的基因的表达，从而重新恢复机体的能量代谢，使得低密度脂蛋白胆固醇的水平降低。

　　最后研究者表示，其它食品或有效成分也有被证明可以降低低密度脂蛋白胆固醇水平，比如燕麦中的β-葡聚糖和植物固醇等，这些物质都可以通过降低机体吸收胆固醇的量来发挥作用，而硫代葡萄糖苷则可以通过降低机体制造的胆固醇来发挥作用，因此多吃西兰花或可以有效预防个体患冠状动脉疾病。