发布时间:2019-12-02 09:34 原文链接: 前列腺癌SPOP基因突变导致细胞耐药的分子机制

  编码E3泛素连接酶SPOP的基因在原发性前列腺癌中经常高频突变,但是SPOP突变如何导致前列腺癌的发病机制仍知之甚少。应激颗粒(stress granules)的组装是细胞在应激状态下生存的一种进化保守策略,在人类癌症当中经常上调表达。

  近日,复旦大学生命科学学院王陈继、李瑶团队,发表了题为“Prostate Cancer-associated SPOP Mutations Enhance Cancer Cell Survival and Docetaxel Resistance by Upregulating Caprin1-dependent Stress Granule Assembly”的研究论文,解释了在前列腺癌中SPOP基因突变激活应激颗粒异常表达并抑制细胞死亡的分子基础。

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  这一研究发现公布在Molecular Cancer杂志上,文章通讯作者为王陈继副研究员、李瑶教授和海军军医大学附属长海医院任善成副教授,第一作者为史晴,朱亚生和马坚。

  在这篇文章中,研究人员通过酵母双杂交的方式确定了应激颗粒成核蛋白Caprin1与SPOP存在相互作用,发现了细胞质中的SPOP蛋白会触发Caprin1的泛素化降解,而在SPOP突变的前列腺癌细胞系和病人样本中,Caprin1的表达异常增多。

  SPOP可以抑制应激颗粒的组装,然而,前列腺癌相关的SPOP突变会通过一种Caprin1依赖的方式促进应激颗粒的组装。通过敲除SPOP或者表达前列腺癌相关的SPOP突变体可以诱导应激颗粒的组装,可以抵制化疗药物多西他赛,砷酸盐等导致的细胞死亡。

  研究人员通过细胞水平,病人样本以及小鼠移植瘤模型进行了一系列机制与功能分析,最终阐述了在前列腺癌中SPOP调控应激颗粒信号的生物学意义和临床意义。

  这一研究首次报道了前列腺癌相关的SPOP突变对应激颗粒信号通路的调控,以及SPOP突变与肿瘤耐药的相关性。


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