发布时间:2017-02-16 16:08 原文链接: 清华两位学者NatureMedicine解析免疫负调控新机制

  在国家自然科学基金项目(项目编号:31670904,81630058等)资助下,清华大学免疫学研究所林欣教授课题组首次揭示了天然免疫系统抗真菌免疫反应的负调控机制,研究成果以“JNK1 Negatively Controls Antifungal Innate Immunity by Suppressing CD23 Expression”(JNK1分子通过抑制CD23基因表达负调控抗真菌天然免疫)为题在国际权威期刊Nature Medicine上在线发表。清华大学赵学强副研究员和林欣教授为共同通讯作者。

  真菌最易感染免疫系统受损的患者。近年来,临床器官移植、肿瘤化疗及艾滋病患者增多,广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物及化疗等临床治疗手段导致了日益增多的免疫受损病人,伴随而来的是日趋增高的真菌感染发病率和病死率。目前临床用于治疗真菌感染的药物有限,而且随着抗真菌药物的使用,真菌耐药性的产生越来越普遍,并且具有交叉耐药性,使得真菌感染的防治面临更为严峻的挑战。天然免疫系统(innate immunity),也称为“固有免疫”系统,是机体抵抗外来病原侵染的第一道防线。宿主抵抗真菌感染主要依赖于早期的天然免疫应答,即由巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等天然免疫细胞对真菌酵母细胞、孢子和菌丝的吞噬及清除,伴随有大量的细胞因子产生,这些细胞因子能够放大天然免疫细胞的作用,而且进一步诱导宿主的适应性免疫应答。

  最新研究表明,以识别糖基为基础的C型凝集素受体(C-type lectin receptors,CLR)家族成员在介导机体应答真菌,特别是白色念珠菌感染的天然免疫过程中发挥重要作用,但是目前仅发现了Dectin-1、Dectin-2、Mincle等少数几个CLR;抗真菌免疫反应中的负性调控机制还几乎没有被发现。揭示和阐明机体抗真菌感染免疫应答的天然免疫分子机制,尤其是天然免疫负调控机制,将有可能为开发新型抗真菌药物提供理论基础和治疗靶点。

  JNK(c-Jun N-terminal kinase,c-Jun氨基末端激酶)是细胞信号转导通路中MAPK(mitogen-activated protein kinase,促分裂素原活化蛋白激酶)家族中的重要成员之一,分为JNK1、JNK2和JNK3三个亚型,JNK信号通路可由包括细胞因子、生长因子、应激等多种外界因素刺激,在细胞的增殖与分化、凋亡、应激反应等多种生命活动过程中发挥功能;应用基因敲除小鼠的多项研究都表明JNK1与JNK2在适应性免疫应答,如T细胞活化和辅助T细胞的分化过程中有重要作用。有趣的是,人们曾发现在脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)刺激下果蝇的JNK通路也会被活化,而果蝇体内仅存在天然免疫系统;然而,哺乳动物天然免疫反应中,特别是抵抗外来微生物侵染过程中,JNK的作用还从未见报道。

  林欣教授和赵学强博士课题组发现巨噬细胞在真菌感染时会激活JNK1,用临床常见的深部感染真菌——白色念珠菌(C.albicans),分别感染野生型和JNK1基因敲除小鼠,发现JNK1基因敲除小鼠的生存率比野生型小鼠显著提高,揭示JNK1基因在宿主抗真菌感染过程中有负反馈作用。进一步研究,他们发现,JNK的负反馈作用分子机制在于抑制了一个转录因子NFAT的表达,从而下调了细胞表达的C型凝集素受体CD23;而在JNK1敲除后,宿主巨噬细胞识别真菌感染后能迅速上调CD23,CD23识别真菌表面成分,诱导巨噬细胞而产生的一氧化氮(NO)分子能有效消灭机体感染的真菌。为了明确JNK在机体抗真菌天然免疫应答的负调控作用,他们给感染真菌后的野生型小鼠注射JNK抑制剂,发现JNK抑制剂能够显著提高深部感染真菌小鼠的生存率。

  这项工作从分子、细胞和动物水平首次揭示了JNK1介导的抗真菌感染免疫负调控机制,为目前日益严重的真菌感染疾病提供了新的分子靶标和治疗策略。

相关文章

3日直播|柴谦:人体健康的“防御部队”——免疫系统

原文地址:http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2024/2/517113.shtm直播时间:2024年2月3日(周六)20:00直播平台:(科学网APP直播间链接)科......

揭秘癌细胞,10%的癌症竟能自然消退?

一、肿瘤发生要经历三个阶段才能成为癌症:1、激发阶段指肿瘤发生的第一阶段,即不可逆地将正常细胞转变为癌细胞的起始步骤,是细胞增殖分裂过程中,基因受致癌因素作用发生突变,而这种突变又经细胞分裂增殖被固定......

包含1.8万亿个细胞,人体免疫系统重约1公斤

原文地址:http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2023/10/511290.shtm科技日报讯 (记者刘霞)以色列魏茨曼科学研究所科学家开展的一项新研究发现......

Nature:以彼之道,还施彼身!揭开病毒对抗细菌CRISPR免疫系统的全新方式

噬菌体(Phage)和其他可移动遗传元件(MGE)对细菌施加了巨大的选择压力,作为回应,细菌也发展出了广泛的防御机制。其中最我们熟知的就是——CRISPR-Cas系统,这是一组在细菌中广泛存在的RNA......

新研究阐明真菌感染重要分子机制

真菌感染会对人类、动物和植物构成威胁,甚至带来严重后果。来自德国杜塞尔多夫海因里希-海涅大学(HHU)等机构的科学家,在一项最新研究中,阐明了真菌感染的一个重要分子机制。这一研究有望促进新型抗真菌药物......

“休眠”艾滋病病毒也能破坏免疫系统

艾滋病病毒(HIV)抗逆转录病毒疗法被认为是一种缓解方法,而不是治愈方法,因为患者通常携带感染HIV的细胞库,如果治疗停止,这些细胞可能会重新出现。人们通常认为,在治疗期间,携带感染HIV的细胞库会处......

“阳过”后免疫力低?Cell:新冠导致先天免疫系统长期改变

免疫系统宛如人体的壁垒,阻挡着所有病毒侵袭和健康威胁的入侵。然而,新冠肺炎疫情的肆虐给免疫功能带来了前所未有的挑战。随着疫情反复,许多人可能陷入了反复的“阳性”“康复”“再阳性”循环中,在与病毒的持续......

Cell:严重的COVID19可能导致长期的先天免疫系统变化

一项研究表明,严重的COVID-19可能会对先天免疫系统造成长期的改变,先天免疫系统是抵御病原体的第一道防线。这些变化可能有助于解释为什么这种疾病会损害这么多不同的器官,以及为什么一些长COVID的人......

青岛能源所解析抗真菌药物米卡芬净前体合成机制

棘白菌素类抗真菌药物是治疗深部真菌感染的一线临床用药。其中,米卡芬净因存在天然磺酰化修饰而具有较好的水溶性优势。棘腔孢霉发酵生产的环脂肽类天然产物FR901379是米卡芬净工业生产的前体化合物,其发酵......

不吃早餐或削弱免疫系统功能

美国西奈山伊坎医学院对小鼠模型研究发现,禁食可能不利于抵御感染,并可能导致心脏病风险增加。发表在2月23日《免疫》杂志上的该研究,可能会让人们更好地理解长期禁食对身体的影响。研究人员为更好地了解禁食如......