人类蛋白质组计划2.0和蛋白质组学驱动的精准医学

　　“如果说抗生素的发明引发了第一代医学治疗技术革命，影像学和分子医学的发展引发了第二代医学诊断技术革命，那么，由蛋白质组学驱动的精准医学，势必带来精确诊断与精准治疗统一的第三代医学革命。人类蛋白质组计划2.0将在国际范围部署建立蛋白质组学驱动的精准医学技术体系和行业标准，进一步提升对重大、疑难疾病的‘精准定位’和‘精确打击’能力。”

——贺福初 教授

“生”在基因组，“命”在蛋白质组

　　生命是什么？著名量子力学家薛定谔以此为题的著作，照亮了生命世界“中心法则”发现的征程。作为中心法则起点的基因，是生命体这一复杂系统的遗传信息载体，在生命周期内稳定存在。位于中心法则末端的蛋白质，由于蛋白质变体(Protein Variants)、蛋白质复合体、蛋白质相互作用网络等因素，其组织构成和时空变化的复杂性相对于基因和转录本呈现指数式剧增。生命体不同组织器官、不同生长发育阶段，其基因组常常是相同、不变的，而其差异与变化的主体均是蛋白质组。简言之，“生”在基因组，“命”在蛋白质组。我们只有透彻地理解了不同组织器官在不同生理病理状态下蛋白质组的构成和动态变化，才能深刻理解生命体的构成和变化规律，才能把握人类疾病诊治的关键。

　　蛋白质组，是指一个基因组、一个细胞或组织、一种生命体所表达的全部蛋白质。蛋白质组研究，是在整体水平上研究细胞、组织乃至整个生命体内蛋白质组成及其活动规律的科学，由此从蛋白质水平上获得关于疾病发生、发展、转归等过程整体而全面的认识。

解密基因组需要系统认识蛋白质组

　　说到蛋白质组，就不得不提到基因组。基因组和蛋白质组的关系，好比“词典与文章”“元素周期表与化工厂”的关系。随着人类等生命体全基因组序列的测定完成，科学家逐步意识到基因组只是书写了遗传密码的“天书”，仅从基因序列的角度根本无法完整、系统地阐明生物体的结构功能。想要解密基因组，必须先系统认识蛋白质组。正因如此，国际权威期刊《自然》《科学》在2001年2月公布人类基因组草图的同时，分别发表相关述评与展望，认为蛋白质组学将成为新世纪最大战略资源——人类基因研究争夺战的战略制高点之一。当月，人类蛋白质组组织（HUPO）即宣告成立。次年，“人类蛋白质组计划”（Human Proteome Project, HPP）宣布启动。人类科技史上曾出现过三个由美国引领的、给世界带来深远影响的大科学计划，分别是曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划和人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）。而“人类蛋白质组计划（HPP）”是继人类基因组计划（HGP）之后最大规模的国际性科技工程，也是21世纪第一个重大国际合作计划。

　　由于蛋白质组具有高复杂性、高维度等特点，HPP比HGP更加复杂宏大，更需要多国家、多学科、多中心协作。2001年，22位多国科学家发起成立人类蛋白质组组织（HUPO），讨论启动HPP。2002年，我国贺福初院士作为首批国际专家，在HUPO论证会上提议按照人体的器官/组织进行国际分工，并率先提出人体首个器官（肝脏）蛋白质组计划（Human Liver Proteome Project, HLPP），提出建立蛋白质组“两谱、两图、三库”的战略目标，即建立肝脏蛋白质组表达谱、修饰谱、网络图、定位图、样本库、数据库和抗体库，得到国际同行认可。

HPP2.0：蛋白质组学驱动的精准医学新时代

　　蛋白质组学的发展将对今后20-50年的国际生命科学研究和健康医疗产业的格局产生重大深远的影响，而蛋白质组学是我国生命科学中少数几个与国际同步甚至引领发展的领域之一。“蛋白质组学驱动的精准医学”（Proteomics-Driven Precision Medicine, PDPM）作为由我国科学家首创的精准医疗新模式，以蛋白质组学为纲，面向临床，联合基础生物医学研究，需要国际多中心、多学科的协作，具有突出的战略意义、广泛的合作基础、强大的带动能力和巨大的应用前景，其实施的规模和复杂程度均远超HGP，对科技经济社会的推动作用也难以估量。我国在蛋白质组学国际计划实施、蛋白质组学核心技术方法集成、蛋白质组学大数据分析等方面的整体水平早已进入国际第一方阵，部分核心环节已达国际领先。因此，我们紧抓发展机遇，在国际蛋白质组大会上发起“国际蛋白质组计划2.0-蛋白质组学驱动的精准医学计划”的倡议，得到国内外学界的广泛响应和大力支持。我们初步遴选了5个国家的6个实验室，联合申报国家科技部“战略性国际科技创新合作”重点专项，牵头组织国际大科学计划和大科学工程培育项目。我们希望通过与国际上经验丰富、成绩突出的优势团队合作，更好地整合蛋白组学研究领域的各种先进技术和数据资源，形成国际公认的标准化操作规范，共同推进HPP 2.0-PDPM国际大科学计划。

　　HPP 2.0大科学计划，充分发挥前期研究策略、技术能力、设施平台、项目实施、数据管理、团队建设等优势，将主要在以下两个方面展开工作：

　　01、在发展超微量、单细胞及高时空分辨等的创新性蛋白质组学技术基础上，探索器官的细胞构成原理及其细胞的蛋白质组构成规律。创建细胞分辨率下的第二代人类蛋白质组图谱（第一代为器官分辨率）。

　　02、面向临床需求，搭建微量和超微量样品全链条蛋白质组样品制备、质谱检测、生物信息分析技术。通过对肿瘤等重大疾病的多维蛋白质组研究，发现并验证一批具有原始知识产权的生物标志物和药物靶标，创建蛋白质组学驱动的第二代精准医学新模式（第一代为基因组学驱动）。

　　HPP 2.0有望推广组学数据驱动的精准医学全新模式。蛋白质组学驱动的肿瘤精准医学的前期实践表明，基于蛋白质组学不仅可以对肿瘤进行精准分型，还可以找到亚型特异的治疗靶点，发现/研发新的治疗药物。初步估算其市场价值每年接近百亿元。而HPP 2.0的全面开展，将会产生更多有百亿级潜在市场价值的生物标志物、诊断试剂、诊断标准和治疗药物。这是生物医药领域从经验与实验模式向数据驱动模式转变的重要实践，将为生物医药产业注入全新活力。

　　另一方面，HPP 2.0将带动上下游全面联动，促进生命科学、精准医疗、药物研发等一系列产业的全面蓬勃发展，大幅提升对重大、疑难疾病的“精准定位”和“精确打击”能力，助力进一步提升人类健康水平。