如何重编程记忆T细胞用于细胞治疗

　　最近，德克萨斯大学MD Anderson癌症研究所的研究人员使用表观遗传学药物和细胞因子的组合方法，将从患者体内收获的T细胞在实验室中扩增，从而将它们重新编程为更强的T细胞类型，这种类型的细胞用于治疗患者，有助于患者的生存时间延长。相关结果发表在最近的《Cancer Immunology Research》杂志上。

　　研究小组发现，抗癌药物panobinostat和interleukin-21的结合将攻击癌细胞的较弱扩张的效应T细胞转换为能够自我更新的更增殖和持久的中央记忆T细胞类型。

　　(图片来源：cc0 public domain)

　　高级作者Cassian Yee表示：“中央记忆T细胞几乎可以完成所有事情，它们会持续存在，因为它们具有高的复制和增殖能力，并且具有可诱导的细胞杀伤能力，因此可以很好地杀死癌细胞。”

　　Yee说，天然T细胞在体内往往缺乏持久性，因此需要通过细胞疗法，即体外扩增以及在某些情况下对患者的T细胞进行基因改造，从而使患者的T细胞能够更加有效地攻击癌症。

　　Yee指出：“在体外产生更多的中央记忆T细胞可以更好地解决这一问题，并提高细胞疗法的有效性。”

　　目前的细胞疗法包括嵌合抗原受体T细胞（经过基因修饰以攻击特定靶标并用于治疗B细胞血癌）以及从用于治疗黑素瘤的肿瘤中收获的浸润肿瘤的白细胞。两种技术目前都在进行相关临床试验中。此外， Yee及其同事正在开发另一种技术，即内源性T细胞，该技术可识别并收集血液中攻击肿瘤的T细胞。这三种技术都依赖于在实验室中扩增T细胞，然后再将其重新注入患者体内。细胞疗法主要产生效应CD8阳性T细胞，该CD8细胞完全分化为攻击带有特定抗原的细胞。

　　他们的研究证实，IL-21激活STAT3，该蛋白随后与编码T细胞刺激蛋白CD28的基因的启动子区域相连，从而激活CD28。他们的团队发现，在效应T细胞中，这一过程被与DNA缠绕形成染色质的组蛋白阻断。这种“封闭的”染色质状态阻断了STAT靶向的CD28启动子区域。

　　组蛋白的乙酰化会导致基因转录转变为=“开放”状态。因此，组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂的药物可保护乙酰基连接并允许转录因子与基因的启动子区域连接以激活它们。

　　该小组用HDAC抑制剂panobinostat和IL-21处理人源T细胞。表明前者能够有效开放染色质结构，而IL-21下游的STAT3激活了CD28，导致带有中央记忆T细胞标记物的T细胞亚群的扩增。主要标志物是CD28和CD62L表达。

　　为了进一步证实这部分细胞细胞的“中央记忆”特性，研究小组评估了分化T细胞所涉及基因的表达，并发现中央记忆分化基因的表达在由组合产生的已鉴定中央记忆细胞上高度表达。