三阴性乳腺癌通过开启保护细胞的分子通路获得耐药性

　　德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)细胞并不是通过获得永久性的适应性对一线或新辅助化疗产生耐药性，而是通过短暂地开启保护细胞的分子通路获得耐药性。这项研究于近日发表在《Science Translational Medicine》(Science Translational Medicine)上，该研究还发现了TNBC的一个弱点，可能为耐药TNBC提供一种新的治疗选择。在这些被激活的途径中，有一个代谢过程，被称为氧化磷酸化，可以被MD安德森癌症研究中心开发的小分子药物靶向。

　　“现在的化疗对近一半的三阴性乳腺癌患者非常有效，”通讯作者、实验放射肿瘤学教授Helen Piwnica-Worms博士说道。“然而，剩下的一半女性不会对新辅助化疗产生完全反应，目前还没有批准的治疗方法来改善她们的预后。因此了解肿瘤细胞如何产生耐药性将帮助我们确定新的靶点，更好地治疗耐药性TNBC。”

　　据美国癌症协会(American Cancer Society)估计，今年将有26.8万名女性被诊断出患有乳腺癌，其中15%至20%将患有TNBC。TNBC患者的标准治疗是新辅助化疗后再手术切除肿瘤。Piwnica-Worms说，对于那些肿瘤对化疗没有完全反应的女性来说，复发和死亡的风险要高得多。

　　为了研究TNBC细胞是如何对治疗产生耐药性的，研究人员利用由MD安德森的乳腺癌Moon Shot领导的ARTEMIS临床试验中登记的患者的肿瘤样本，创建了TNBC的小鼠模型，即患者来源的异种移植(patient-derived xenografts, PDXs)。注册参加ARTEMIS临床试验的患者在接受新辅助化疗前后接受了肿瘤活检，这使研究人员能够研究为什么有些肿瘤具有耐药性，并用于发现更有效的策略，使更多的患者获得治疗。这项工作是MD安德森登月计划的一部分，该计划旨在加速科学发现向临床进展的发展，从而挽救病人的生命。

　　Piwnica  -Worm的团队发现了几种PDX模型，它们一开始对化疗有反应，但最终产生了耐药性，并恢复了肿瘤的生长。然而，如果停止治疗，残余肿瘤再次对化疗敏感，说明耐药性是暂时的。研究人员发现肿瘤在治疗过程中表现出明显的变化，但再生肿瘤与治疗前相似。此外，对单个肿瘤细胞的分析显示，治疗后肿瘤细胞的异质性保持不变，这表明化疗并没有选择一小部分耐药细胞。基因表达变化的表征揭示了一组耐药状态下被激活的通路，这些通路在停止化疗时会被关闭。研究人员表示，取自ARTEMIS临床试验的患者样品反映了这些分子的许多变化。

　　为了寻找新的治疗靶点，研究人员发现这些细胞已经依赖于氧化磷酸化来产生能量。而这个途径是IACS-10759的靶标，这是MD安德森的治疗发现部门发现并开发的第一个小分子。在化疗后用IACS-10759治疗PDX小鼠时，研究人员观察到协同效应，表明先后使用化疗药物和IACS-10759治疗可以延长治疗反应时间。IACS-10579目前正在处于多种血液学和实体癌症的临床试验中。

　　“我们的研究提供了一个令人信服的理论基础，定义了使三阴性乳腺癌能够在化疗治疗后存活下来的其他特性，这样就可以开发联合疗法来根除这种疾病，”Piwnica  -Worm说。“我们的长期目标是避免对耐药患者使用化疗，而是采用靶向治疗，以避免不必要的治疗和严重的副作用。”