深圳大学特聘教授最新PNAS文章

来自深圳大学医学部肿瘤研究中心，加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次报道了灵菌红素和其类似物奥巴克拉，能在微量浓度下抑制Wnt信号通路，阻断肿瘤的生长，这为灵菌红素及其类似物在治疗癌症方面的研究迈出了新的一步。

这一研究成果在线公布在10月31日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上，这项研究所有工作均在深圳大学医学部完成，文章通讯作者是深圳大学医学部肿瘤研究中心特聘教授吕德生教授和Dennis A. Carson教授。吕教授已在多个研究领域获得原创性研究成果，1997年，他鉴定了第一个原核生物的锌转运蛋白；2001年，发现雌激素相关受体能够调控乳腺癌标记基因PS2的表达；2004年，首次发现Wnt信号通路在慢性淋巴细胞白血病中被激活，并已鉴定多个新颖的Wnt信号通路抑制剂。第一作者是王中原讲师和博士后李博。

Wnt信号通路在发育和组织稳态维持上发挥重要作用，这一信号通路的异常活化与人类多种恶性肿瘤的发生发展和复发转移密切相关，然而迄今为止，还没有针对Wnt信号通路的药物应用于恶性肿瘤的临床治疗。

灵菌红素是一种红色的具有生物活性的细菌次级代谢产物，在抗细菌、真菌、原生动物、疟疾和肿瘤等方面发挥生物活性作用。目前，灵菌红素的类似物奥巴克拉已经应用于白血病的临床试验中，但是其作用机理还不甚清楚。

在这篇文章中，研究人员首次报道了灵菌红素和其类似物奥巴克拉能够在纳摩尔浓度下强有力地抑制Wnt信号通路，在乳腺癌细胞中抑制Wnt信号通路受体蛋白LRP6和衔接蛋白DVL的磷酸化，同时能够活化GSK3β，导致下游转录激活因子β-catenin的降解，从而阻断Wnt信号通路靶基因Cyclin D1的转录。

同时在乳腺癌移植瘤模型和Wnt驱动的小鼠乳腺癌模型中，研究人员发现灵菌红素通过阻断Wnt信号通路，抑制肿瘤的生长。这些结果揭示灵菌红素及其类似物具有治疗乳腺癌和其它由Wnt通路异常驱动的恶性肿瘤的潜力。

Wnt信号通路与癌症关系密切，利用这一点，近期日本的一个研究组开发了一个新的小分子Wnt抑制剂，命名为NCB-0846。这一抑制剂可为药物难治性大肠癌患者，提供一种新的治疗方案。

筛选了一个激酶复合物文库，随后进行了先导物优化，从而导致了NCB-0846的发现，它可以抑制IC50值为21纳米的TNIK的激酶活性。RIKEN CLST研究人员进行的X射线晶体结构分析发现，NCB-0846可结合一个无效构象的TNIK，这对于Wnt抑制可能是必不可少的。NCB-0846是口服给药，可抑制患者来源的大肠癌异种移植物的生长。NCB-0846可抑制大肠癌细胞的各种CSC活性，以及它们的CSC标志物的表达。

作者简介：
吕德生教授，深圳大学肿瘤研究中心特聘教授，于1998年获得加拿大多伦多大学博士学位，1998年-2001年，在加拿大麦吉尔大学分子肿瘤中心进行博士后研究；2001年-2012年，在美国加州大学圣地亚哥分校肿瘤中心先后任助理研究员、副研究员。已在多个研究领域获得原创性研究成果，1997年，他鉴定了第一个原核生物的锌转运蛋白；2001年，发现雌激素相关受体能够调控乳腺癌标记基因PS2的表达；2004年，首次发现Wnt信号通路在慢性淋巴细胞白血病中被激活，并已鉴定多个新颖的Wnt信号通路抑制剂,其中一项有关盐霉素对肿瘤干细胞的抑制机理研究被顶级科学杂志Nature Medicine选作研究亮点加以介绍。 目前的主要研究方向是肿瘤信号通路、肿瘤干细胞和抗肿瘤新药的研发，已发表40余篇科学论文，包括多篇发表于PNAS、Cancer Res、J Biol Chem 等国际权威刊物上的高水平文章，论文已被引用超过1000次，并已申请多项国际ZL，目前担任PNAS、 Blood、 Cancer Research、Clinical Cancer Research等国际著名杂志特约审稿专家。