“十万例罕见病患者全基因组测序计划”最新进展

　　罕见病队列项目又迎来新进展！日前，四川大学华西医院罕见病研究院“十万例罕见病患者全基因组测序计划”（GSRD-100K^WCH）项目公布最新关键进展，华大基因子公司中标项目，将助力推进该项目的顺利进行。

　　01即将启动，十万例罕见病队列要做什么

　　据了解，该项目计划5年内采集十万罕见病例建立生物样本库，整合临床诊疗信息建立可开展预后研究的随访数据库体系；为十万例罕见病患者进行全基因组检测；完成基因组分析、变异信息注释、遗传变异致病性解读及罕见病组学大数据的深度挖掘，建立符合国际标准的罕见病遗传变异数据库；开发罕见病疑难病临床智能决策支持系统，基于人工智能技术，结合基因组和临床数据协助医生进行临床疑难病的诊断和治疗。

　　此外，华西医院将与华大基因合作共建“疾病分子网络”前沿科学中心基因组测序公共平台，以满足项目的全基因组测序需求。

　　公开数据显示，中国人口基数大，罕见病在中国发病人数约2000万。做好罕见病科研及诊治，对提高全民健康水平、建设健康中国具有重大意义。该项目将为未来公共卫生管理、罕见病防治提供科研思路和临床经验，是积极响应国家“健康中国行动”计划的一项有力举措。

　　02方兴未艾，队列项目他们这样做

　　人全基因组重测序，是基于已知的人类参考基因组，在个体或群体水平更全面地挖掘基因序列差异和结构变异，从全基因组水平上扫描并检测与表型差异、疾病、群体演化等问题相关的突变位点，被广泛应用于人类遗传学、转化医学和群体演化等领域。

　　图1 人群队列研究渐成趋势

　　已有研究表明，大规模人群队列的基因组大数据正在罕见疾病、肿瘤、遗传病的预防、诊断、药物开发中发挥着基础数据库的重要作用。在人群大队列多组学数据库构建研究领域，全球已完成了多个大规模队列的基因组数据库构建，包括gnomAD、TOPMed等。其他正在进行的大型队列项目包括美国的All of US、英国的UK Biobank、欧洲的百万基因组计划、阿联酋全民基因组项目等。基于大规模具有代表性和全面性的中国人群队列和疾病队列的研究，形成独立自主的高质量中国人群特异性数据，将是我国精准医学发展的重要基础。

　　近年来，我国科研工作者也在积极推动人群队列和疾病队列的研究。此前，国家代谢性疾病临床医学研究中心（上海）基于上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展的多项覆盖全国的队列研究，实施了中国代谢解析计划ChinaMAP (China Metabolic Analytics Project)，将为疾病机制研究、预防、遗传咨询和公共卫生管理提供依据。2020年12月底，首都医科大学附属北京天坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心、首都医科大学人脑保护高精尖创新中心王拥军教授团队发布了队列研究成果，通过使用高通量测序技术对万余例卒中患者样本进行全基因组深度测序，获得患者的全部遗传信息，对于绘制中国缺血性卒中人群基因图谱意义重大。

　　就样本量而言，华西医院罕见病研究院“十万例罕见病患者全基因组测序计划”（GSRD-100KWCH）项目是国内为数不多的十万量级队列研究，将通过基因组测序和临床数据，建立罕见病的预警、诊断、治疗与疗效评价的生物标志物和靶标，形成精准防治方案，惠及无数患者及家庭。

　　03破译“生命密码”，华大基因可以做什么

　　众所周知，人群大队列基因组项目因整体难度较高，对经费、样品和研究经验提出了极高的要求。近年来，国际上陆续建立了多个复杂疾病的研究联盟，其目的就在于集中多方力量，汇聚优势，挖掘更低频突变对疾病的影响。

　　图2 华大集团总部

　　作为全球领先的生命科学前沿机构，华大因“人类基因组计划”而成立，先后完成了多项具有国际先进水平的基因组科研工作，奠定了中国基因组科学在国际上的领先地位。近年来，华大基因更是助力了上述中国代谢解析计划ChinaMAP和万例卒中患者队列项目，在人群大队列项目中积累了丰富经验。

　　图3 DNBSEQ自主平台助力基因组学快速发展

　　此前，华大基于DNBSEQ平台，在成本和技术上极大促进了基因组学的快速发展，使得“高质低价”的测序服务得以实现，让超大规模人群的基因组计划免受成本掣肘。同时，该平台具备高准确度和敏感度、超低Dup率、无index hopping担忧等优点，上市以来得到众多科研工作者的认可。截至2021年6月，DNBSEQ平台累计发表文章1700多篇，影响因子累计7500以上，其中影响因子大于10的文章超100篇。

　　图4 华大基因提供丰富的WGS产品

　　此外，在产品的丰富性方面，华大基因提供针对全基因组重测序（WGS）的完整解决方案，包括可替代genotyping arrays的低深度全基因组测序（low pass WGS）、可解决大队列项目需求的常规全基因组测序（standard WGS），以及未来可实现完美基因组标准化的stLFR WGS（Long Fragment Read WGS）等。

　　这些经验和优势，将为十万例罕见病患者全基因组测序计划项目的顺利完成保驾护航。

　　目前，我国临床基因检测案例已位居世界第一，基因检测已成为我国医疗体系加快推动从以治病为主转变为以预防为主的重要手段。业内人群大队列项目的实施，将加速人类解读生命密码的进程，无限接近生命的真相。